撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

乙型肝炎病毒（HBV）是一種非細(xì)胞病變的、嗜肝 DNA 病毒，能夠建立持續(xù)感染，感染者可能會(huì)發(fā)展為肝硬化和肝細(xì)胞癌。HBV 的清除主要依賴于適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，尤其是CD8? 效應(yīng) T 細(xì)胞的功能，因?yàn)樵诟腥镜脑缙陔A段，HBV 引發(fā)的先天免疫反應(yīng)有限。然而，在大多數(shù)新生兒或圍產(chǎn)期感染中，以及在一些成年發(fā)病的病例中，病毒特異性 CD8? T 細(xì)胞反應(yīng)較弱且功能失調(diào)，從而導(dǎo)致 HBV 的持續(xù)存在。因此，恢復(fù) CD8? 效應(yīng) T 細(xì)胞的活性，是慢性乙型肝炎治愈性療法的核心目標(biāo)。

近日，意大利圣拉斐爾科學(xué)研究中心的研究人員在 Nature 子刊Nature Immunology上發(fā)表了題為：CD4? T cells license Kupffer cells to reverse CD8? T cell dysfunction induced by hepatocellular priming 的研究論文。

該研究表明，CD4? T 細(xì)胞通過(guò)激活庫(kù)普弗細(xì)胞（Kupffer cell，肝臟中的巨噬細(xì)胞）逆轉(zhuǎn)肝細(xì)胞抗原激活誘發(fā)的 CD8? T 細(xì)胞功能耗竭，并進(jìn)一步證明了IL-27對(duì)于 CD8? T 細(xì)胞的恢復(fù)至關(guān)重要，且外源性 IL-27 能夠恢復(fù) HBV 特異性 CD8? T 細(xì)胞功能。因此，IL-27是慢性乙型肝炎病毒感染中一個(gè)可操作的免疫治療靶點(diǎn)。

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的特征是 HBV 特異性 CD8? T 細(xì)胞功能失調(diào)，恢復(fù)其效應(yīng)活性是主要的治療目標(biāo)。

盡管通常認(rèn)為初始 CD8? T 細(xì)胞是在次級(jí)淋巴器官（SLO）中被激活的，但研究表明，靶向 HBV 的 CD8? T 細(xì)胞也可以直接在肝臟中被激活。然而，肝臟預(yù)激活的 CD8? T 細(xì)胞常常進(jìn)入一種功能失調(diào)狀態(tài)——能夠增殖但無(wú)法獲得效應(yīng)功能。此外，多方面的研究證據(jù)表明，CD4? T 細(xì)胞的輔助對(duì)于有效的抗病毒 CD8? T 細(xì)胞響應(yīng)至關(guān)重要。然而，在慢性抗原暴露期間所涉及的分子和細(xì)胞機(jī)制，目前尚不清楚。

經(jīng)典模型將 CD4-CD8 協(xié)同作用描繪為在次級(jí)淋巴器官中發(fā)生的同步三細(xì)胞相互作用——抗原特異性 CD4? T 細(xì)胞和 CD8? T 細(xì)胞與同一個(gè)樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）結(jié)合，以實(shí)現(xiàn)最佳反應(yīng)。

近期的研究表明，存在著一種分階段模型，在該模型中，CD4? T 細(xì)胞的輔助作用是在 CD8? T 細(xì)胞被激活之后，并且是在次級(jí)淋巴器官中的不同區(qū)域提供的。預(yù)激活（效應(yīng)）的 CD4? T 細(xì)胞能否在諸如慢性感染的肝臟等非淋巴組織內(nèi)直接傳遞修復(fù)信號(hào)，目前尚不清楚，但具有重要的治療意義。

在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)生成了 HBV 特異性 CD4? T 細(xì)胞受體轉(zhuǎn)基因小鼠，以表明 CD4? 效應(yīng) T 細(xì)胞能夠預(yù)防和逆轉(zhuǎn)肝細(xì)胞啟動(dòng)所誘導(dǎo)的 CD8? T 細(xì)胞功能障礙。這種挽救增強(qiáng)了抗病毒 CD8? T 細(xì)胞的功能，并抑制了 HBV 的復(fù)制。

CD4? T 細(xì)胞的輔助作用直接在肝臟內(nèi)發(fā)生，不依賴于次級(jí)淋巴器官（SLO），并且需要局部抗原識(shí)別。庫(kù)普弗細(xì)胞（Kupffer cell）才是關(guān)鍵的抗原呈遞平臺(tái)，而非樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）。CD4? T 細(xì)胞通過(guò) CD40-CD40L 相互作用激活庫(kù)普弗細(xì)胞，從而觸發(fā)IL-12和IL-27的生成。IL-12 可擴(kuò)大 CD4? T 細(xì)胞群，而 IL-27 對(duì)于 CD8? T 細(xì)胞的恢復(fù)至關(guān)重要。外源性 IL-27 同樣能恢復(fù)小鼠體內(nèi)以及從慢性感染患者體內(nèi)分離出的 T 細(xì)胞的特異性靶向 HBV 的 CD8? T 細(xì)胞功能。

這些發(fā)現(xiàn)表明，IL-27是慢性乙型肝炎病毒感染中一個(gè)可操作的免疫治療靶點(diǎn)。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41590-025-02199-3