作者：Tony

最近，由北京胸科醫(yī)院腫瘤中心林根教授作為主要發(fā)起者，106位專家參與的《肺癌腦膜轉(zhuǎn)移中國專家共識》（英文版）于胸部腫瘤期刊《Thoracic Cancer》上正式發(fā)表，圍繞肺癌腦膜轉(zhuǎn)移的診斷、分層管理、療效評價體系、治療方案及常見并發(fā)癥和姑息治療等五個方面給出了推薦建議，將更好地為肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者的診斷和治療提供參考依據(jù)，解答患者存在的疑難問題。

（關(guān)于《共識》原文內(nèi)容請參閱鏈接>>>https://doi.org/10.1111/1759-7714.70088）

肺癌腦膜轉(zhuǎn)移中國專家共識的形成過程和主要內(nèi)容

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《肺癌腦膜轉(zhuǎn)移中國專家共識》主要內(nèi)容

在《共識》制定過程中，專家組主要依據(jù)《CSCO指南》推薦等級標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整推薦強度，最終分為三級：Ⅰ級（強推薦）、Ⅱ級（中等推薦）和Ⅲ級（弱推薦）。如下文括號內(nèi)容即為推薦級別和投票專家同意的比例。

一、

腦膜轉(zhuǎn)移的診斷

共識1：軟腦膜轉(zhuǎn)移與腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移差異大，需區(qū)別對待（Ⅱ級，99%）。

共識2：肺癌患者出現(xiàn)頭痛、惡心、嘔吐等癥狀應(yīng)懷疑腦膜轉(zhuǎn)移（Ⅱ級，99%）。

共識3：影像診斷首選3.0T MRI平掃+增強，3D容積薄層掃描（Ⅱ級，97%）。

共識4：腦脊液采樣量不少于10ml，30分鐘內(nèi)處理，優(yōu)選即刻涂片（Ⅱ級，99%）。

（腦脊液檢出腫瘤細(xì)胞是診斷腦膜轉(zhuǎn)移的金標(biāo)準(zhǔn)）

共識5：影像學(xué)和腦脊液細(xì)胞學(xué)陰性但臨床高度懷疑時，可考慮軟腦膜活檢（Ⅱ級，77%）。

二、

腦膜轉(zhuǎn)移分層管理

共識6：腦脊液脫落細(xì)胞陽性且無癥狀者，建議即刻干預(yù)治療（Ⅱ級，79%）。

共識7：肺癌腦膜轉(zhuǎn)移異質(zhì)性大，建議采用EANO-ESMO的LM-molGPA分型（Ⅰ級，99%）。

（EANO是歐洲神經(jīng)腫瘤學(xué)協(xié)會，ESMO是歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會 ，其聯(lián)合發(fā)布的指南中將腦膜轉(zhuǎn)移分為I型與II型，并根據(jù)MRI表現(xiàn)細(xì)分為5種亞型。預(yù)后分析顯示II型患者生存顯著優(yōu)于I型，其中MRI顯示結(jié)節(jié)性病灶者預(yù)后更差）

共識8：腦脊液ctDNA陽性是獨立預(yù)后因素（Ⅱ級，88%）。

（ctDNA是腫瘤細(xì)胞凋亡或壞死時釋放到血液、腦脊液中的DNA片段，研究發(fā)現(xiàn)，腦脊液ctDNA陽性患者的生存期顯著短于陰性者，未來需探索基于ctDNA分型的精準(zhǔn)治療）

共識9：腦脊液中RB1、CDKN2A缺失提示預(yù)后差（Ⅱ級，91%）。

（EGFR敏感突變腦膜轉(zhuǎn)移患者若腦脊液中同時檢出CDK4/CDKN2A變異，奧希替尼的治療效果會受影響；另有研究發(fā)現(xiàn)，TP53、CDKN2A、MYC和RB1變異均與腦膜轉(zhuǎn)移的不良預(yù)后相關(guān)）

三、

腦膜轉(zhuǎn)移療效評價體系

共識10：前瞻性臨床研究以O(shè)S為主要研究終點（Ⅱ級，91%）。

（OS指患者的總生存期，即從臨床試驗分組開始至患者因任何原因死亡的時間）

共識11：目前臨床多以RANO療效評價體系為主，但需進(jìn)一步完善（Ⅱ級，100%）。

（RANO是神經(jīng)腫瘤學(xué)中用于評估治療反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)化體系。目前針對腦膜轉(zhuǎn)移呈現(xiàn)多種評估體系并存的局面，其中RANO系統(tǒng)是臨床實踐的主流方案，但不同研究中心在使用時仍存在一致性偏差）

四、

腦膜轉(zhuǎn)移治療方法

（1）鞘注化療

共識12：鞘注化療是重要的姑息治療手段（Ⅱ級，89%）。

共識13：首選藥物：推薦培美曲塞，系統(tǒng)治療后不影響鞘注療效（Ⅱ級，92%）。

共識14：劑量建議：10–50mg/次，每周1-2次，需個性化處理（Ⅰ級，99%）。

（2）靶向治療

共識15：初始治療推薦：EGFR突變用三代EGFR-TKI，ALK融合用二/三代ALK-TKI（Ⅰ級，97%）。

共識16：耐藥后強烈推薦行腦脊液基因檢測協(xié)助明確耐藥機(jī)制（Ⅱ級，97%）；

共識17：耐藥機(jī)制明確者，推薦鞘注化療聯(lián)合個體化治療（Ⅱ級，93%）；

共識18：耐藥機(jī)制不明者，建議鞘注化療聯(lián)合其他全身治療或進(jìn)入臨床研究（Ⅱ級，99%）；

共識19：針對EGFR突變耐藥機(jī)制不明者，也可考慮EGFR-TKI脈沖式或加量，但證據(jù)有限（Ⅲ級，98%）。

（3）免疫治療

共識20：免疫環(huán)境特征：更具免疫抑制特性，富含MDSC、Treg等細(xì)胞（Ⅰ級，97%）。

（對腫瘤微環(huán)境的研究主要聚焦于腦膜微環(huán)境的細(xì)胞組成和狀態(tài)，特別是免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞。通常情況下，軟腦膜中的免疫細(xì)胞保持平衡狀態(tài)，但在軟腦膜轉(zhuǎn)移患者中，這種平衡被打破，MDSC、Treg等免疫抑制細(xì)胞增多）

共識21：療效有限：驅(qū)動陰性肺癌腦膜轉(zhuǎn)移對PD-1/PD-L1單藥免疫治療療效有限（Ⅱ級，94%）。

（4）抗血管治療

共識22：聯(lián)合治療策略：驅(qū)動基因陽性的腦膜轉(zhuǎn)移患者，A+T聯(lián)合治療值得考慮（Ⅱ級，98%）

（A+T是“厄洛替尼+貝伐珠單抗”或“奧希替尼+貝伐珠單抗”，此處主要指后者）

（5）全腦全脊髓放療

共識23：放療選擇：結(jié)節(jié)性腦膜病灶可行局部放療，全腦/全脊髓放療需謹(jǐn)慎（Ⅱ級，96%）

五、

腦膜轉(zhuǎn)移常見并發(fā)癥及姑息治療

共識24：建議鞘注化療，優(yōu)先選用腦室Ommaya囊（Ⅱ級，97%）。

共識25：存在惡性顱高壓、腦積水的患者，建議腦脊液分流術(shù)和腦室Ommaya囊植入（Ⅱ級，99%）。

2

從《共識》出發(fā)，那些高度共識與臨床實踐差異

可以看出，大多數(shù)共識內(nèi)容的投票比例在97%及以上，公認(rèn)有益的診斷和治療經(jīng)驗將能夠更好地幫助腦膜轉(zhuǎn)移患者提升生存獲益。

不過因為患者個性化情況以及區(qū)域差異等原因，也能看到《共識》中有4條內(nèi)容的投票比例低于90%。如在腦膜轉(zhuǎn)移診斷方面，影像學(xué)檢查MRI以及腦脊液檢測是廣泛共識，但在這兩項檢查結(jié)果都不確定的情況下，共識5建議考慮進(jìn)行軟腦膜活檢，對此則有約1/4的專家持有不同的意見，反映出臨床實踐中對活檢指征把握的差異性考量。部分專家可能考慮到：

• 軟腦膜活檢作為有創(chuàng)操作的技術(shù)難度和風(fēng)險
• 陰性結(jié)果對臨床決策的實際影響
• 對患者整體狀況的評估差異，權(quán)衡活檢帶來的獲益和風(fēng)險

根據(jù)共識6建議，經(jīng)過腦脊液檢測確診的腦膜轉(zhuǎn)移患者，即便沒有出現(xiàn)頭痛、惡心嘔吐、視物模糊、步態(tài)不穩(wěn)等癥狀時，也應(yīng)該立即進(jìn)行干預(yù)治療。值得注意的是，該推薦意見的專家同意率為79%，反映出醫(yī)學(xué)界對于無癥狀腦膜轉(zhuǎn)移的干預(yù)時機(jī)仍存爭議——部分專家認(rèn)為，在缺乏臨床癥狀時，可考慮暫緩干預(yù)，采取密切監(jiān)測策略。這種分歧可能與臨床對治療風(fēng)險獲益評估的差異有關(guān)，例如：無癥狀時干預(yù)治療（更改靶向方案或者加入鞘注）怎么評估療效？提前用藥是否對總生存期有影響？是否只是增加了副作用提前把身體打垮了？從而導(dǎo)致專家意見同意率沒那么高，這也提示未來需要更多醫(yī)學(xué)證據(jù)來優(yōu)化診療決策。

ctDNA（循環(huán)腫瘤DNA）是腫瘤細(xì)胞凋亡或壞死時釋放到血液、腦脊液中的DNA片段。研究發(fā)現(xiàn)，腦脊液ctDNA陽性患者的中位總生存期（OS）顯著短于陰性者，共識8建議將ctDNA陽性作為獨立預(yù)后因素，但仍有12%的專家持保留意見，具體原因可能涉及對ctDNA的檢測標(biāo)準(zhǔn)、不同地區(qū)的檢測技術(shù)、分子標(biāo)志物的應(yīng)用時機(jī)等方面的考量。

除此之外，由于血-腦屏障、血-腦脊液屏障等存在，傳統(tǒng)化療藥物難以有效入腦，鞘內(nèi)注射有助于藥物繞過血腦屏障，從而在腦脊液中以低劑量獲得較高濃度。共識12建議，鞘注化療是重要的姑息治療手段，并獲得了89%的專家同意率。存在的分歧可能主要在于對鞘注化療操作技術(shù)的考量，不同化療藥物在鞘內(nèi)應(yīng)用的安全性差異，以及對姑息治療時機(jī)和適應(yīng)證的把握不同。

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鞘注化療的劑量、頻次，為什么每個人的不一樣？

腦膜轉(zhuǎn)移一直是晚期肺癌最難攻克的并發(fā)癥之一，也是患者預(yù)后不良的主要因素，其有效的治療方案仍在探索中。如上文提到的鞘注化療，也是不少病友治療過程中的重要選擇，但是在互相溝通中又出現(xiàn)一個疑問：好像大家鞘注的劑量、頻次都不相同，這是為什么呢？怎么樣才能保證最大獲益呢？

本次發(fā)布的《共識》中提示，培美曲塞、甲氨蝶呤、塞替派和阿糖胞苷是最常用的鞘內(nèi)注射藥物，推薦培美曲塞作為首選。培美曲塞鞘注劑量推薦為10-50mg，每周1-2次，在劑量選擇上，需遵循個體化調(diào)整原則，本條共識為I級推薦，獲得99%的專家投票認(rèn)可。這就說明10-50mg區(qū)間內(nèi)的劑量是得到絕大多數(shù)專家認(rèn)可的，但培美曲塞的鞘注劑量很寬泛，再加上每周1~2次的頻次，導(dǎo)致將會出現(xiàn)多種劑量和頻次的組合，一方面說明腦膜轉(zhuǎn)移患者的臨床癥狀大不相同，個體差異很大；另一方面也說明不同專家對于培美曲塞鞘注的劑量和頻次并未達(dá)成一致的意見。

從線下接觸到使用鞘注的患者的情況來看，有的患者鞘注10mg培美曲塞就出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，也確實有的患者鞘注使用30mg、40mg的培美曲塞才能控制住病情，由此推測，共識中把鞘注劑量范圍定為10-50mg這么大的區(qū)間，是考慮到了大部分患者的情況，沒有輕易放棄患者。而劑量升高很可能會導(dǎo)致副作用的增加，所以建議鞘注從小劑量開始嘗試。也觀察到有的患者因為病情緊急，沒有時間去做鞘注劑量的爬坡，所以有的醫(yī)生鞘注劑量可能直接用20mg或者30mg。所以《共識》中也明確說明了：需遵循個體化調(diào)整原則。

結(jié)合不同醫(yī)生的用藥經(jīng)驗和臨床判斷，在真實世界中也出現(xiàn)了多種培美曲塞的鞘注方案，根據(jù)與癌共舞論壇中醫(yī)生分享和患者討論，我們整理出以下幾種培美曲塞鞘內(nèi)治療的方案，僅供參考。

為方便患者就醫(yī)用藥，與癌共舞論壇開發(fā)的“與愛之家”小程序已開通鞘內(nèi)化療醫(yī)療資源查詢功能，可快速了解所在地區(qū)開展鞘注化療的醫(yī)院和醫(yī)生信息。同時，我們也誠摯邀請廣大病友共同完善這一數(shù)據(jù)庫，分享你所了解的鞘注化療醫(yī)療機(jī)構(gòu)信息。

再來看看為什么不同地區(qū)、不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)間存在著差異較大的鞘注化療治療方案呢？

• 個體化差異，患者的身體狀況、腫瘤負(fù)荷、對藥物的敏感性等都會影響用藥劑量。如患者身體狀況較好，但腦膜轉(zhuǎn)移的癥狀非常嚴(yán)重，則可能需要30mg甚至50mg的劑量才能有效。
• 患者耐受性，為了觀察培美曲塞鞘注對患者神經(jīng)毒副作用，以及對腦膜轉(zhuǎn)移的控制情況，在治療初期可能需要從10mg的低劑量開始，根據(jù)患者的耐受情況及對腦膜轉(zhuǎn)移的控制情況進(jìn)行劑量爬坡，確定適合患者的鞘注劑量。
• 頻次調(diào)整，如果患者沒有明顯的不良反應(yīng)，可以按照常規(guī)頻次給藥（如每周2次）；如出現(xiàn)骨髓抑制、神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)，就需要適當(dāng)延長給藥間隔時間，降低給藥頻次，待不良反應(yīng)緩解后再繼續(xù)治療。
• 醫(yī)療條件和患者主觀意識，部分地區(qū)醫(yī)院床位緊張，難以滿足患者每周2次鞘注化療的住院需求；此外，患者尤其是老年患者，對于頻繁住院也會有抵觸心理，配合度差也會影響治療效果。
• 治療方案的綜合考慮，鞘注培美曲塞通常需要與其他治療方法如靶向治療、免疫治療、放療等聯(lián)合使用，不同的聯(lián)合治療方案對培美曲塞的給藥頻次也會有影響。

總而言之，鞘注化療是肺癌腦膜轉(zhuǎn)移的重要治療手段，建議在嚴(yán)格掌握適應(yīng)證和技術(shù)規(guī)范的前提下開展，同時通過多中心臨床研究積累更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，進(jìn)一步優(yōu)化給藥方案。如果患者的給藥策略存在爭議，還可以通過多學(xué)科團(tuán)隊（MDT）討論制定個體化治療方案。

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肺癌腦膜轉(zhuǎn)移還可以怎樣治療？

除了鞘注化療外，根據(jù)《共識》建議，靶向治療、免疫治療、抗血管治療、放療等治療方式也都在不斷探索，并在不同類型的患者身上彰顯其治療價值。

靶向治療

靶向治療為驅(qū)動基因陽性肺癌患者帶來長期生存，但長期生存也使得腦膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生率增加。對于具有 EGFR 突變的肺癌腦膜轉(zhuǎn)移，國內(nèi)外指南均推薦EGFR-TKI治療，優(yōu)選第三代EGFR-TKI；對于ALK融合腦膜轉(zhuǎn)移患者，優(yōu)選第二代或第三代ALK-TKI。

針對肺癌腦膜轉(zhuǎn)移TKI治療耐藥后的患者，則推薦進(jìn)行腦脊液基因檢測協(xié)助明確耐藥機(jī)制。

• 若耐藥機(jī)制明確且有對應(yīng)藥物，推薦在鞘注化療基礎(chǔ)上進(jìn)行個體化靶向治療。
• 若耐藥機(jī)制不明，推薦在鞘注化療基礎(chǔ)上選擇其他系統(tǒng)治療，并鼓勵參與臨床試驗。
• 針對EGFR突變耐藥機(jī)制不明者，也可考慮EGFR-TKI脈沖給藥或加量方案，但尚需要高級別臨床證據(jù)支持。

免疫治療

目前，免疫治療已經(jīng)是部分局部晚期/轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療。但由于絕大部分臨床研究將腦膜轉(zhuǎn)移排除在外，所以免疫治療針對腦膜轉(zhuǎn)移的數(shù)據(jù)不多。

根據(jù)《共識》建議，腦膜轉(zhuǎn)移的腫瘤微環(huán)境更具免疫抑制性，其特征為MDSC、Treg等免疫抑制細(xì)胞顯著增加；此外，對于驅(qū)動基因陰性的肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者，PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療療效有限。

不過目前很多醫(yī)生并不會否定免疫治療針對腦膜轉(zhuǎn)移的療效，而是將其作為全身治療的一部分，其療效判斷需基于全身治療指征綜合評估。此外，目前還有鞘注免疫藥物的研究探索，不過因為免疫藥和化療藥的作用機(jī)制完全不同，鞘注免疫藥物是否有更高的臨床價值尚未形成統(tǒng)一意見。

抗血管治療

腦膜轉(zhuǎn)移局部微環(huán)境存在活躍的腫瘤血管生成，驅(qū)動基因陽性患者可考慮靶向治療聯(lián)合抗血管生成治療。研究顯示：奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗（VEGF抑制劑）治療EGFR突變肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者，中位PFS達(dá)9.3個月，OS達(dá)12.6個月；另一研究證實聯(lián)合組中位OS（18.0個月）顯著優(yōu)于靶向單藥組（13.7個月）。

全腦全脊髓放療

放療可有效緩解腦膜轉(zhuǎn)移患者癥狀，立體定向放射外科治療（SRS）患者中位OS顯著優(yōu)于未放療者，姑息性放療能穩(wěn)定或改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。但需注意全腦全脊髓放療可能產(chǎn)生毒性反應(yīng)，應(yīng)審慎評估。質(zhì)子放療在腦膜轉(zhuǎn)移治療中展現(xiàn)出潛在優(yōu)勢，與傳統(tǒng)光子放療相比，質(zhì)子全腦全脊髓放療能延長中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者的無進(jìn)展生存期和總生存期，且毒性反應(yīng)無顯著差異。

圖片來源：攝圖網(wǎng)

雖然肺癌患者發(fā)生腦膜轉(zhuǎn)移意味著預(yù)后很差，但早期識別和干預(yù)不僅可延長生存，還能改善生活質(zhì)量。希望伴隨著《肺癌腦膜轉(zhuǎn)移中國專家共識》這些不斷更新迭代的創(chuàng)新經(jīng)驗指導(dǎo)，將持續(xù)提升針對不同個性化患者的診療水平，并讓肺癌腦膜轉(zhuǎn)移這一棘手難題的未來充滿前景！

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參考文獻(xiàn)

Lin G, Wang Y, Xin T, Zhang D, Zhang Q, Li Y, Chi Y, Fan Y, Liu A, Xu H, Shi L, Zhang L, Miao Q, Zheng X, Li L, Zhou K, Yao Q, Zou Z, Miao K, Hong Y. Chinese Expert Consensus on Leptomeningeal Metastases of Lung Cancer. Thorac Cancer. 2025 Jun;16(11):e70088.