作者：seacat

李姐今年56歲，兩年前被診斷為晚期肺癌。剛拿到病理報(bào)告時(shí)，醫(yī)生告訴她EGFR、ALK都是陰性，這讓她和家人幾乎看不到希望。后來(lái)，主治醫(yī)生建議做一次更全面的基因檢測(cè)——一次性檢測(cè)幾十甚至上百種基因的 NGS。兩周后，報(bào)告顯示李姐的腫瘤帶有一個(gè)叫 RET 融合 的“罕見(jiàn)靶點(diǎn)”。情況一下變了——她被推薦使用針對(duì) RET 的靶向藥，起效快、副作用可控，如今她已經(jīng)平穩(wěn)生活了一年多，還能幫女兒帶帶外孫子。

李姐的經(jīng)歷并非個(gè)例。近年來(lái)，越來(lái)越多晚期腫瘤患者因?yàn)闄z測(cè)出了罕見(jiàn)靶點(diǎn)，找到了“對(duì)號(hào)入座”的靶向藥，從而改變了疾病進(jìn)程。這些被稱為罕見(jiàn)靶點(diǎn)的基因變異，雖然在人群中比例低，但一旦發(fā)現(xiàn)，就可能成為患者的新生希望。那么哪些基因變異屬于罕見(jiàn)靶點(diǎn)，如何檢測(cè)？目前罕見(jiàn)靶點(diǎn)有什么靶向藥？

1

什么是“罕見(jiàn)靶點(diǎn)”

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中，通常將檢出率<5%的基因變異定義為少見(jiàn)基因變異（靶點(diǎn)），而對(duì)于“罕見(jiàn)”的標(biāo)準(zhǔn)尚無(wú)明確定義，可以參照少見(jiàn)的定義，例如經(jīng)典的ALK、ROS1、RET、NTRK、NRG1基因融合，EGFR 20外顯子插入突變，HER2突變及擴(kuò)增，MET原發(fā)擴(kuò)增及14外顯子跳躍突變，BRAF V600E，KRAS G12C突變等可視為少（罕）見(jiàn)基因變異[1]。

少（罕）見(jiàn)驅(qū)動(dòng)基因變異雖然單獨(dú)檢出率低，但總體比例并不低，且我國(guó)NSCLC患者基數(shù)龐大，所以靶點(diǎn)罕見(jiàn)，但患者數(shù)量依然很多。

圖一 NSCLC中不同基因變異的檢出率[1]

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精準(zhǔn)檢測(cè)，靶向治療有的放矢

目前NSCLC的治療已經(jīng)進(jìn)入精準(zhǔn)治療階段，靶向治療正是精準(zhǔn)治療的體現(xiàn)。然而靶向治療藥物因?yàn)槠涓叨劝邢蛐?，因此腫瘤必須存在適合相關(guān)靶向藥的“靶點(diǎn)”，靶向藥物才能發(fā)揮抗癌作用，正所謂“有靶才能打靶”。因此NSCLC精準(zhǔn)治療的前提是對(duì)“靶點(diǎn)”的精準(zhǔn)檢測(cè)。

對(duì)于罕見(jiàn)靶點(diǎn)患者而言，精準(zhǔn)檢測(cè)尤為重要，因?yàn)檫@些靶點(diǎn)雖然單個(gè)檢出率比較低，但靶點(diǎn)數(shù)量眾多，傳統(tǒng)單個(gè)基因變異序貫檢測(cè)，費(fèi)時(shí)費(fèi)事，容易漏檢，延誤患者的治療。

基于罕見(jiàn)靶點(diǎn)的數(shù)量眾多的特點(diǎn)，目前推薦二代測(cè)序（NGS）作為首選檢測(cè)方法，優(yōu)先考慮使用組織樣本進(jìn)行檢測(cè)，若組織樣本不可及或質(zhì)量不達(dá)標(biāo)，可進(jìn)行基于液體活檢樣本的NGS檢測(cè)，若DNA-NGS未檢出靶點(diǎn)，應(yīng)考慮行RNA-NGS檢測(cè)。

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罕見(jiàn)靶點(diǎn)治療藥物

EGFR罕見(jiàn)突變S768I/L861Q/G719X

EGFR S768I/L861Q/G719X突變是非耐藥的罕見(jiàn)EGFR突變，即屬于EGFR敏感突變。對(duì)于上述罕見(jiàn)EGFR突變，一、二、三代靶向藥均有一定療效（數(shù)據(jù) 見(jiàn)圖二），但一代靶向藥療效相較二代、三代靶向藥要差。

目前只有二代靶向藥阿法替尼完成治療上述罕見(jiàn)EGFR突變III期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，ACHILLES/TORG1834研究顯示，阿法替尼治療G719X/L861Q/S768I突變NSCLC的中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）相比化療顯著延長(zhǎng)（10.6 vs 5.7個(gè)月），兩組之間的客觀緩解率（ORR）沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（61.4% vs 47.1%）[2]。

Hao等進(jìn)行了一項(xiàng)研究，對(duì)阿法替尼和三代EGFR靶向藥（包含奧希替尼、伏美替尼、阿美替尼）在G719X/L861Q/S768I突變NSCLC中的療效和安全性進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示阿法替尼組和三代EGFR靶向藥組的mPFS分別為13.3和11.0個(gè)月，中位總生存期（mOS）分別為30.6和24.6個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。阿法替尼組的患者出現(xiàn)3級(jí)皮疹7例（11.1%），4級(jí)皮疹1例（1.6%），而三代靶向藥組中無(wú)嚴(yán)重不良事件AE（≥3級(jí)）的報(bào)道[3]。

圖二 一、二、三代EGFR靶向藥治療S768I/L861Q/G719X突變療效數(shù)據(jù)[3]

醫(yī)保報(bào)銷方面，一代的吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?，二代的阿法替尼在醫(yī)保藥品目錄內(nèi)一線治療適應(yīng)癥均為EGFR敏感突變，因此EGFR S768I/L861Q/G719X突變可以報(bào)銷。而三代靶向藥奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼、貝福替尼以及二代靶向藥達(dá)可替尼在醫(yī)保藥品目錄內(nèi)一線治療適應(yīng)癥僅限EGFR外顯子19缺失或外顯子21(L858R)置換突變，EGFR S768I/L861Q/G719X突變一線治療不可報(bào)銷。不過(guò)醫(yī)保藥品目錄中三代EGFR靶向藥二線治療適應(yīng)癥只要求EGFR-TKI（酪氨酸激酶抑制劑）治療失敗且T790M突變陽(yáng)性，因此靶向治療失敗且T790M突變陽(yáng)性的EGFR S768I/L861Q/G719X突變的患者應(yīng)用三代EGFR靶向藥仍可報(bào)銷。

小結(jié)，對(duì)于EGFR S768I/L861Q/G719X突變，二代和三代EGFR靶向藥均有較好療效，三代EGFR靶向藥的不良反應(yīng)較少，但目前一線治療只有二代的阿法替尼可醫(yī)保報(bào)銷，三代靶向藥只有二線治療可報(bào)銷。目前伏美替尼已經(jīng)開(kāi)展治療罕見(jiàn)EGFR突變的III期臨床研究，有望為國(guó)內(nèi)患者帶來(lái)新的治療選擇。

EGFR 20外顯子插入突變

目前國(guó)內(nèi)針對(duì)EGFR 20外顯子插入突變有兩個(gè)靶向治療方案獲批，分別是一線（初治）埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療，后線的舒沃替尼單藥治療，目前只有舒沃替尼后線治療可醫(yī)保報(bào)銷。2025年7月，伏美替尼治療EGFR 20外顯子插入突變適應(yīng)癥在中國(guó)已納入優(yōu)先評(píng)審，文章撰寫(xiě)時(shí)尚未獲批。

埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合化療

PAPILLON研究評(píng)估了埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合化療對(duì)比單純化療一線治療EGFR外顯子20插入突變（Exon20ins）晚期NSCLC的療效。結(jié)果顯示，聯(lián)合方案顯著延長(zhǎng)mPFS（11.4 vs 6.7 個(gè)月）、提高ORR（73% vs 47%），且OS曲線提示可能帶來(lái)長(zhǎng)期生存獲益（HR=0.675）[4]。

舒沃替尼

WU_KONG6研究中97例EGFR Exon20ins 經(jīng)治患者接受舒沃替尼治療的ORR達(dá)61%，疾病控制率（DCR）達(dá)88%[5]。

ALK融合

ALK融合目前已經(jīng)有總計(jì)三代的靶向藥獲批，藥物選擇豐富。一代藥物克唑替尼，mPFS在10個(gè)月左右，目前已經(jīng)較少應(yīng)用于ALK融合的一線治療；二代藥物包括阿來(lái)替尼、布格替尼、恩沙替尼、塞瑞替尼、伊魯阿克、依奉阿克，目前ALK融合一線治療應(yīng)用最多的是二代藥物，一線治療的mPFS一般在20多個(gè)月。三代藥物目前只有洛拉替尼一種，一線治療有超過(guò)5年（60個(gè)月）的mPFS[6]。

上述三代ALK靶向藥均可醫(yī)保報(bào)銷。

圖三 CSCO 非小細(xì)胞肺癌診療指南2025 ALK融合部分[6]

ROS1 融合

曾經(jīng)ROS1融合僅有克唑替尼一種靶向藥，但近年已經(jīng)有較多靶向藥物選擇。

克唑替尼

克唑替尼曾經(jīng)是唯一的ROS1靶向藥，應(yīng)用時(shí)間比較長(zhǎng)，目前克唑替尼治療ROS1融合可醫(yī)保報(bào)銷?？诉蛱婺嶂委烺OS1融合的ORR在70%-80%，PFS在10-20個(gè)月[7]。

恩曲替尼

恩曲替尼是2022年獲批的ROS1靶向藥，一線治療的ORR達(dá)到68%左右，mPFS達(dá)15.7-17.7個(gè)月[7]，目前恩曲替尼治療ROS1融合可醫(yī)保報(bào)銷。

瑞普替尼

瑞普替尼是2024年獲批的ROS1靶向藥，一線治療的ORR達(dá)到79%，mPFS達(dá)35.7個(gè)月。對(duì)于ROS1靶向藥經(jīng)治的患者，瑞普替尼的ORR為38%，mPFS為9個(gè)月[8]。目前瑞普替尼治療ROS1融合可醫(yī)保報(bào)銷。

安奈克替尼

安奈克替尼是2024年獲批的首個(gè)國(guó)產(chǎn)ROS1靶向藥，一線治療的ORR達(dá)到80.2%，mPFS為16.5個(gè)月[9]。目前安奈克替尼治療ROS1融合可醫(yī)保報(bào)銷。

他雷替尼

他雷替尼在2024年12月獲批ROS1靶向藥經(jīng)治的ROS1融合NSCLC適應(yīng)癥，2025年1月獲批一線治療未經(jīng)ROS1-TKI治療的ROS1融合NSCLC適應(yīng)癥。目前他雷替尼尚不能醫(yī)保報(bào)銷。他雷替尼一線治療的ORR為88.8%，mPFS為45.6個(gè)月，治療靶向藥經(jīng)治患者的ORR為55.8%，mPFS為9.7個(gè)月[10]。

圖四 CSCO 非小細(xì)胞肺癌診療指南2025 ROS1融合部分[6]

RET 融合

目前國(guó)內(nèi)針對(duì)RET融合已有兩種靶向藥物獲批，分別為普拉替尼和塞普替尼，但均不可醫(yī)保報(bào)銷。

普拉替尼一線治療RET融合NSCLC的ORR為83.3%，mPFS為12.7個(gè)月[11]。

塞普替尼一線治療RET融合NSCLC的ORR為84%，mPFS為24.8個(gè)月[12]。

BRAF V600E突變

目前國(guó)內(nèi)針對(duì)BRAF V600E突變只有一個(gè)靶向治療方案獲批，就是達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼，該方案可醫(yī)保報(bào)銷。

達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療BRAF V600E突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC的ORR為64%，mPFS為14.6個(gè)月，mOS為24.6個(gè)月，5年生存率22%[13]。

NTRK融合

目前國(guó)內(nèi)針對(duì)NTRK融合已有兩種靶向藥獲批，分別為恩曲替尼和拉羅替尼，均可醫(yī)保報(bào)銷。

恩曲替尼治療NTRK融合NSCLC的ORR達(dá)62.7%，mPFS達(dá)28個(gè)月[14]。

拉羅替尼治療NTRK融合NSCLC的ORR達(dá)66%，mPFS達(dá)22個(gè)月，mOS達(dá)39.3個(gè)月[15]。

MET外顯子14跳躍突變（METex14跳突）

目前國(guó)內(nèi)已有5種靶向藥獲批METex14跳突適應(yīng)癥，分別是伯瑞替尼、特泊替尼、谷美替尼、賽沃替尼、卡馬替尼。上述藥物均可醫(yī)保報(bào)銷，療效數(shù)據(jù)詳見(jiàn)下圖：

圖五 治療METex14跳突靶向藥物臨床研究數(shù)據(jù)[16]

MET擴(kuò)增

MET擴(kuò)增分為：

①原發(fā)MET擴(kuò)增且不伴有其他驅(qū)動(dòng)基因異常；

②有其他驅(qū)動(dòng)基因異常，經(jīng)靶向治療后繼發(fā)MET擴(kuò)增。

原發(fā)性MET擴(kuò)增

伯瑞替尼

MET擴(kuò)增（MET GCN≥6）且EGFR 野生型、ALK重排陰性、ROS1重排陰性、KRAS突變陰性NSCLC患者接受伯瑞替尼治療的ORR為48.8%，mPFS為7.4個(gè)月，mOS為13.9個(gè)月[17]。伯瑞替尼的MET擴(kuò)增適應(yīng)癥暫不能醫(yī)保報(bào)銷。

繼發(fā)性MET擴(kuò)增

賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼

EGFR突變NSCLC經(jīng)EGFR-TKI治療進(jìn)展后伴MET擴(kuò)增（MET GCN≥10），接受賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼治療的ORR為58%，優(yōu)于化療組的34%。賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼治療的mPFS為8.2個(gè)月，優(yōu)于化療組的4.5個(gè)月[18]。賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼治療繼發(fā)MET擴(kuò)增的適應(yīng)癥暫不能醫(yī)保報(bào)銷。

KRAS G12C突變

目前國(guó)內(nèi)已有三種KRAS G12C突變靶向藥獲批，用于經(jīng)治KRAS G12C突變NSCLC治療，分別是氟澤雷塞、格索雷塞和戈來(lái)雷塞，這三種藥物二線及以上治療的ORR在50%左右，mPFS在9個(gè)月左右[19][20][21]。這三種藥物均暫不能醫(yī)保報(bào)銷。

HER2突變

目前國(guó)內(nèi)已批準(zhǔn)抗體偶聯(lián)藥物（ADC）德曲妥珠單抗和瑞康曲妥珠單抗用于經(jīng)治HER2突變NSCLC。而在美國(guó)除了德曲妥珠單抗，最近FDA還批準(zhǔn)了宗格替尼（zongertinib）用于經(jīng)治HER2 TKD激活突變NSCLC。宗格替尼在中國(guó)已納入優(yōu)先評(píng)審，文章撰寫(xiě)時(shí)尚未獲批。

德曲妥珠單抗

DESTINY-Lung05研究顯示，德曲妥珠單抗治療經(jīng)治中國(guó)HER2突變NSCLC患者的ORR達(dá)58.3%，12個(gè)月的PFS率為55.1%[22]。德曲妥珠單抗的HER2突變NSCLC適應(yīng)癥暫不能醫(yī)保報(bào)銷。

瑞康曲妥珠單抗

HORIZON-Lung研究顯示，4.8mg/kg劑量瑞康曲妥珠單抗治療經(jīng)治HER2突變NSCLC患者的ORR達(dá)74.5%，mPFS為11.5個(gè)月[23]。瑞康曲妥珠單抗的HER2突變NSCLC適應(yīng)癥暫不能醫(yī)保報(bào)銷。

宗格替尼

Beamion LUNG-1研究顯示，在 75例既往接受過(guò)治療的HER2酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域（TKD）突變的患者患者中，120 mg劑量組宗格替尼治療的ORR 為 71%，mPFS為12.4個(gè)月。在 31 例既往接受過(guò)HER2-ADC治療的HER2突變患者中，宗格替尼治療的ORR 為 48%，mPFS為6.8個(gè)月[24]。

NRG1融合

Zenocutuzumab是一種靶向HER2/HER3的雙特異性抗體。一項(xiàng)國(guó)際多中心II期研究（eNRGy）評(píng)估了其在NRG1融合陽(yáng)性實(shí)體瘤（包括NSCLC）中的療效。NSCLC隊(duì)列結(jié)果顯示，ORR為29%，mPFS為6.8個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）為12.7個(gè)月[25]?；谠撗芯考懊绹?guó)FDA已批準(zhǔn)該適應(yīng)癥。中國(guó)尚未批準(zhǔn)該藥物。中國(guó)CSCO非小細(xì)胞診療指南2025版新增Zenocutuzumab作為NRG1融合陽(yáng)性NSCLC后線治療的III級(jí)推薦。

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藥物選擇需綜合考量

從上文的介紹我們可以看到罕見(jiàn)靶點(diǎn)已經(jīng)有比較多的靶向藥物選擇，但罕見(jiàn)靶點(diǎn)的治療，不是“查到靶點(diǎn)就直接用藥”這么簡(jiǎn)單，除了藥物是否對(duì)癥，療效好不好，還涉及多方面的權(quán)衡和個(gè)體化判斷。

1

考慮患者個(gè)體差異

·身體狀況（PS 評(píng)分）：身體狀況好的患者更能耐受藥物副作用，治療選擇余地也更大。

·合并癥：肝腎功能不全、心血管疾病、糖尿病等都可能影響藥物代謝和用藥安全。

·既往治療史：是否接受過(guò)化療、免疫治療或其他靶向藥會(huì)影響下一步用藥選擇。

對(duì)不同不良反應(yīng)的耐受程度：同一個(gè)靶點(diǎn)常會(huì)有幾種靶向藥可以選擇，這些藥物的不良反應(yīng)譜會(huì)有一定的差異，而不同患者對(duì)不同不良反應(yīng)的耐受程度不一樣，在確保療效的前提下應(yīng)該選擇患者不良反應(yīng)較少，較易耐受的藥物。

2

藥物可及性與經(jīng)濟(jì)因素

·國(guó)內(nèi)是否獲批：即使有國(guó)外獲批的好藥，如果國(guó)內(nèi)未上市或未納入特批渠道，患者可能需要通過(guò)臨床試驗(yàn)或藥物援助項(xiàng)目獲得。

·醫(yī)保與自費(fèi)比例：很多靶向藥已進(jìn)入醫(yī)保，能顯著減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；但有些靶向藥進(jìn)入的是醫(yī)保乙類目錄，報(bào)銷比例相對(duì)低一些。此外一些靶向藥雖然已經(jīng)進(jìn)入醫(yī)保，但罕見(jiàn)靶點(diǎn)適應(yīng)癥則尚未進(jìn)入醫(yī)保。

3

長(zhǎng)期管理與隨訪

·影像學(xué)復(fù)查：通常每 2–3 個(gè)月復(fù)查 CT/MRI，觀察腫瘤控制情況。

·疾病進(jìn)展時(shí)分子復(fù)檢（液體活檢或組織活檢）：有助于及時(shí)發(fā)現(xiàn)耐藥突變，指導(dǎo)換藥或綜合治療。

·副作用監(jiān)測(cè)：部分靶向藥可能引起肝功能異常、間質(zhì)性肺炎、心臟毒性等，需要定期血檢和心肺評(píng)估。

小結(jié)：靶點(diǎn)只是方向，綜合考量才是完整的攻略。只有在充分評(píng)估藥效、安全性、患者狀態(tài)和可及性的基礎(chǔ)上，進(jìn)行長(zhǎng)期管理和隨訪，才能制定出個(gè)體化且可持續(xù)的治療方案。

5

希望之光——研究與未來(lái)方向

過(guò)去，罕見(jiàn)靶點(diǎn)患者的治療選擇非常有限，很多人只能依賴化療來(lái)控制病情。但在短短幾年里，情況發(fā)生了明顯的變化——RET、METex14、NTRK、HER2、KRAS G12C 等靶點(diǎn)相繼有了專門的靶向藥物，有些藥物甚至能在短時(shí)間內(nèi)明顯縮小腫瘤、改善癥狀。

變化還在繼續(xù)。研究者正在針對(duì)耐藥問(wèn)題開(kāi)發(fā)新型抑制劑，例如針對(duì)KRAS的分子膠Daraxonrasib，并探索與免疫治療、化療或 ADC 的聯(lián)合策略，希望延長(zhǎng)藥物有效時(shí)間。檢測(cè)技術(shù)也在進(jìn)步，RNA-based NGS檢測(cè)、液體活檢等方法，讓尋找罕見(jiàn)靶點(diǎn)變得更早、更精準(zhǔn)。

這意味著，未來(lái)會(huì)有更多曾經(jīng)“無(wú)藥可治”的靶點(diǎn)，逐漸走向“有藥可用”，甚至“有多種藥可選”。

對(duì)于患者來(lái)說(shuō)，全面檢測(cè)、關(guān)注最新研究、在合適時(shí)參與臨床試驗(yàn)，都是讓自己站在治療前沿的途徑。

希望并不是一句空話，而是一個(gè)不斷擴(kuò)大的現(xiàn)實(shí)——新的藥物正在出現(xiàn)，新的機(jī)會(huì)正在到來(lái)。

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