據(jù)不完全統(tǒng)計，至少6家MNC入局體內(nèi)CAR-T。

8月21日，吉利德旗下Kite Pharma（以下簡稱“Kite”）宣布，已簽署最終協(xié)議，將收購InteriusBioTherapeutics（以下簡稱“Interius”）所有已發(fā)行股本，總現(xiàn)金對價為3.5億美元（約合25億元人民幣）。該公司專注于開發(fā)可在體內(nèi)生成CAR-T細胞和CAR-NK細胞的體內(nèi)細胞療法（in-vivo cell therapy）。

通過此次交易，整合了Interius的體內(nèi)整合平臺，拓展Kite在細胞治療方面的優(yōu)勢。尤其，Interius的團隊和運營將整合到Kite研發(fā)團隊中，在費城創(chuàng)建一個卓越中心，以加速下一代體內(nèi)療法的開發(fā)。此項與Interius的交易預計將使吉利德2025年的GAAP和非GAAP每股收益減少約0.23至0.25美元。

2025年以來，阿斯利康（總價10億美元收購EsoBiotec）、艾伯維（全現(xiàn)金21億美元收購Capstan Therapeutics）接連以大手筆收購布局體內(nèi)CAR-T。如今，手握兩款獲批CAR-T的吉利德躬身入局，為體內(nèi)細胞治療之火再添了一把柴。

01.

Interius：慢病毒遞送載體，靶向T細胞與NK細胞，首發(fā)管線進入臨床

體內(nèi)細胞療法（In Vivo Cell Therapy）是一種直接在患者體內(nèi)改造或重編程特定細胞的治療方法。與傳統(tǒng)細胞療法（需將細胞提取到體外進行基因編輯或修飾后再回輸）不同，它通過遞送特定“指令”至目標細胞，使其在體內(nèi)直接獲得治療功能。

體內(nèi)細胞治療與體外細胞治療對比

Interius通過工程化慢病毒載體將DNA（CAR基因）特異性遞送至插入患者基因組，直接在體內(nèi)生成重編程的CAR-T和CAR-NK，與B細胞結(jié)合。這一方案有望產(chǎn)生更持久、更長效的治療效果。

臨床端，與需要細胞采集、工程化和再融合的體外CAR-T療法不同，Interius的現(xiàn)貨型、個性化的方法通過單次靜脈輸注提供，消除了預處理化療和復雜細胞處理的需要。對于晚期B細胞惡性腫瘤等患者群體而言，無需等待數(shù)周的細胞制備過程，意味著能夠在病情進展迅速的關鍵階段及時獲得治療，且無需破壞自身免疫系統(tǒng)、降低前期化療相關毒性。

商業(yè)端，單劑量、非定制化的產(chǎn)品意味著工業(yè)化、標準化、低成本的生產(chǎn)與運輸。一方面，工業(yè)化生產(chǎn)的病毒載體或納米顆粒成本遠低于個性化細胞產(chǎn)品，且無需在大型細胞基因治療中心進行定制，單藥成本大大降低。另一方面，通用現(xiàn)貨型產(chǎn)品將建立基于藥房－醫(yī)院的運輸及存儲體系，無需前往昂貴、長周期制備的大型細胞基因治療中心，患者依從性大大提升。

值得關注的是，體內(nèi)CAR-T技術的核心挑戰(zhàn)在于如何精準高效地將CAR基因遞送至患者體內(nèi)的T細胞，同時避免脫靶效應。Interius所采用的慢病毒載體系統(tǒng)是目前進展最快的體內(nèi)CAR-T技術之一，利用經(jīng)過改造的慢病毒載體，特異性感染T細胞并遞送CAR基因。

技術優(yōu)勢方面，慢病毒的優(yōu)勢首先在于其基因組整合能力，可使CAR在T細胞中持久表達，類似于傳統(tǒng)CAR-T的效果；其次，在已獲批的傳統(tǒng)CAR-T療法中，慢病毒載體已積累了豐富的CMC和臨床經(jīng)驗，生產(chǎn)工藝相對成熟。此外，慢病毒能夠攜帶較大的基因片段（約8kb），適合復雜CAR結(jié)構(gòu)的設計。

不難看出，對于體內(nèi)細胞療法研發(fā)而言，遞送技術呈現(xiàn)出平臺型、整體性的特點。Interius、EsoBiotec和Capstan在其專有遞送平臺中均強調(diào)了“模塊化”載體平臺/架構(gòu)：擁有高兼容性，可適配多種細胞類型，快速適應不同的疾病狀態(tài)和生產(chǎn)規(guī)模、廣泛應用于不同的治療領域，拓展多樣化的細胞療法。正因如此，MNC對體內(nèi)CAR-T公司均為整體性收購，關鍵目標在于獲得完整的技術平臺，以備后續(xù)拓展廣闊的臨床適應癥。

而在底層技術路徑創(chuàng)新門檻之后，首發(fā)體內(nèi)CAR管線進入臨床階段，意味著平臺安全性和有效性得到了初步的監(jiān)管認可。目前，體內(nèi)CAR療法已經(jīng)開始爭奪熱門靶點與大適應癥——BCMA、CD19等成熟、熱門靶點仍是體內(nèi)CAR-T首要搶占靶點；血液腫瘤、自免疾病、實體瘤是關鍵爭奪點。

Interius管線布局

Interius首發(fā)管線INT2104靶向感染CD7陽性的T細胞和自然殺傷細胞（NK細胞），并轉(zhuǎn)導CAR轉(zhuǎn)基因以體內(nèi)生成效應CAR-T細胞和CAR-NK細胞，生成的效應CAR細胞將靶向CD20陽性的B細胞，以治療B細胞惡性腫瘤。

2024年，INT2104已開始一項全球性的、多中心、開放標簽臨床試驗，評估單次INT2104輸注在復發(fā)/難治性B細胞惡性腫瘤成人患者中的安全性，目前完成首例患者給藥。據(jù)悉，INT2104是現(xiàn)成的、單劑量治療方式，通過靜脈注射全身給藥，可提升患者的可及性，并限制脫靶副作用。

另一臨床前管線INT2106則聚焦由自身抗體產(chǎn)生介導的嚴重自身免疫性疾病，誘導患者體內(nèi)產(chǎn)生CAR-T和CAR-NK細胞，特異性以消除表達CD19的B細胞，實現(xiàn)“免疫重置”。臨床前研究表明，人源化小鼠模型中的人B細胞完全消除，GLP毒理學數(shù)據(jù)支持候選藥物的安全性，具有同類最佳潛力。

與Capstan、EsoBiotec相比，Interius在其已公開兩條管線中，除CAR-T體內(nèi)生成外，均明確指出實現(xiàn)CAR-NK的體內(nèi)生成，為其差異化設計，或為吉利德看中的關鍵優(yōu)勢。

02.

Kite：兩款CAR-T上市產(chǎn)品銷量下滑，下一代CAR霸主何在

收購與投資，一直是吉利德在細胞與基因治療拓張的主旋律。

2017年，在FDA批準上市的前幾周，吉利德以119億美元收購了Kite Pharma，獲得了其全球第二款靶向CD19的CAR-T產(chǎn)品——Yescarta，主要用于治療復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤（R/R LBCL），以及復發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤（FL），自此開啟其細胞與基因治療領域的重點布局。

此后，Kite逐步建立起全球規(guī)模最大的自主細胞治療生產(chǎn)網(wǎng)絡，涵蓋工藝開發(fā)、載體制造、臨床試驗供應以及商業(yè)化產(chǎn)品生產(chǎn)。2020年，Kite靶向CD19的CAR-T療法Tecartus獲批上市，用于治療復發(fā)/難治性套細胞淋巴瘤（R/R MCL）患者。

2022年，Yescarta首次跨過10億美元門檻，銷售額達到11.6億美元，2023年銷售額繼續(xù)走高，同比增長24%達15億美元。根據(jù)2024年財報，CAR-T細胞療法共為吉利德貢獻了19.73億美元的業(yè)績，同比增長6%，迄今為止已有2.7萬例患者接受了此類產(chǎn)品的治療。

盡管銷售額逐年上漲，但要達到20億美元的年銷售額仍然有困難。2025 Q2財報顯示，CAR-T業(yè)務表現(xiàn)不及往年。Yescarta二季度營收3.93億美元，較去年同期下降5%；另一款CAR-T療法Tecartus銷售額9200萬美元，同比下滑14%。

吉利德明確指出，兩款產(chǎn)品的下滑主要源于美國市場需求減少。事實上，新晉獲批產(chǎn)品也在不斷擠壓血液瘤市場——前有工業(yè)化水平更高、價格更便宜、可及性更高的雙抗、ADC新藥接連獲批，后有BMS Breyanzi、強生/傳奇生物Carvykti等CAR-T產(chǎn)品追擊。

雙面夾擊下，吉利德和Kite急需找到顛覆性的下一代細胞療法。

新靶點體外CAR-T療法上，Kite以首次2.25億美元首付款、最高39億美元里程碑付款、1億美元股權(quán)投資；二次8500萬美元預付款+2億股權(quán)投資的重金，與Arcellx合作研發(fā)BCMA靶向CAR-T療法anito-cel，近期公開療效數(shù)據(jù)優(yōu)異。在治療復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）的1a期臨床試驗中，接受anito-cel治療患者的總緩解率（ORR）高達100%，完全緩解/嚴格完全緩解（CR/sCR）率近80%，且未在患者中觀察到某些遲發(fā)性神經(jīng)毒性的案例，目前已完成相關臨床3期研究的首例患者給藥。

通用型體外CAR療法方面，2021年8月，Kite以總額高達8.75億美元，合作早期生物技術公司Appia Bio以研發(fā)用于治療血液惡性腫瘤的造血干細胞（HSC）衍生細胞療法?；趯Ｓ小癆CUA”同種異體細胞療法技術平臺，開發(fā)表達嵌合抗原受體的恒定自然殺傷T細胞（CAR-iNKT）療法。

體內(nèi)CAR療法方向上，除此次收購的Interius外，2023年，Kite入股體外CAR-T療法代表企業(yè)Ensoma。后者通過病毒樣顆粒（VLP）載體，開發(fā)靶向造血干細胞的體內(nèi)CAR-T/基因編輯療法。今年5月，F(xiàn)DA批準其主要項目——體內(nèi)造血干細胞（HSC）靶向療法EN-374的IND申請，治療遺傳性罕見病X連鎖慢性肉芽腫病 （X-CGD）。

體內(nèi)CAR-T之爭的節(jié)點，正是傳統(tǒng)CAR-T療法數(shù)據(jù)與療效得到認可，但大規(guī)模商業(yè)化難以破局、廣泛應用仍有阻礙之時。

而更多執(zhí)棋手已經(jīng)進入棋盤——2023年，賽諾菲曾表示有3個體內(nèi)CAR-T項目處于臨床前開發(fā)階段；2024年1月，艾伯維宣布與Umoja就開發(fā)體內(nèi)（原位）CAR-T療法達成潛在總額14.4億美元的合作；同年2月，安斯泰來宣布與Kelonia達成合作以開發(fā)體內(nèi)CAR-T，潛在交易總額超8.75億美元；11月，諾華官宣合作Vyriad，開發(fā)體內(nèi)CAR-T療法。

這場較量的終極目標是繞開傳統(tǒng)CAR-T療法的制造瓶頸，實現(xiàn)更高效、更具成本效益、更多落地場景的細胞療法，以實現(xiàn)更大范圍的患者覆蓋。

究其根本，我們期待著療效優(yōu)異且更具普惠性的治療方案。

*封面來源：神筆PRO

專題推薦

聲明：動脈新醫(yī)藥所刊載內(nèi)容之知識產(chǎn)權(quán)為動脈新醫(yī)藥及相關權(quán)利人專屬所有或持有。未經(jīng)許可，禁止進行轉(zhuǎn)載、摘編、復制及建立鏡像等任何使用。文中如果涉及企業(yè)信息和數(shù)據(jù)，均由受訪者向分析師提供并確認。