【導(dǎo)讀】胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）是一種高度致命的惡性腫瘤，通常由胰腺上皮內(nèi)瘤變（PanIN）發(fā)展而來。然而，PanIN 病變中的分子改變及其對(duì) PDAC 進(jìn)展的貢獻(xiàn)仍不清楚。

近日，南京大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“SP1-Mediated Glycolytic Reprogramming Promotes Tumorigenesis and Progression in Pancreatic Cancer”，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤（PanIN）病變?cè)缙诘拇x重塑以及轉(zhuǎn)錄因子特異性蛋白 1（SP1）的上調(diào)，并且這種現(xiàn)象一直持續(xù)到胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）階段。在患者來源的類器官異種移植模型（PDOXs）中證明了 SP1 過表達(dá)促進(jìn)了 PDAC 的增殖，而在 PDAC 轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，Sp1 的缺失抑制了腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。染色質(zhì)免疫沉淀測(cè)序（ChIP-seq）和同位素示蹤顯示，SP1 通過轉(zhuǎn)錄激活 6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2，6-二磷酸酶（PFKFB4）增強(qiáng)了有氧糖酵解，PFKFB4 是糖酵解的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。在 PDAC 模型中，靶向SP1 和 PFKFB4 的聯(lián)合治療在體內(nèi)顯示出顯著療效。這些發(fā)現(xiàn)表明，SP1 通過控制代謝重塑，在 PDAC 的發(fā)生和發(fā)展中起著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。靶向SP1 和 PFKFB4 的治療策略為 PDAC 的治療提供了新的希望。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202510071

背景知識(shí)

01

胰腺癌是男性和女性癌癥相關(guān)死亡的第四大原因，其五年生存率低至不足 12%，預(yù)計(jì)到 2030 年將成為第二大死因。胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）約占胰腺癌的 90%。缺乏有效的篩查工具來檢測(cè)無癥狀的癌前病變或早期癌變是 PDAC 預(yù)后不良的主要原因。大多數(shù)患者在初次診斷時(shí)已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。一項(xiàng)關(guān)于早期胰腺癌的多中心研究顯示，早期 PDAC 患者經(jīng)手術(shù)切除后預(yù)后良好；這突顯了了解 PDAC 從癌前病變發(fā)展為侵襲性腫瘤過程的重要性。

SP1 促進(jìn) PDAC 腫瘤生長(zhǎng)

02

為了探究 SP1 在胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）中的功能作用，研究人員在源自患者的 PDAC 類器官（PDO）模型中測(cè)試了 SP1 抑制劑的效果。在體外，用MIT或TA處理 PDO，這兩種藥物均已被報(bào)道可抑制 SP1 表達(dá)及其下游靶點(diǎn) VEGFA。免疫印跡分析表明，MIT 和 TA 均能以劑量依賴的方式有效降低 SP1 和 VEGFA 蛋白水平。為了在體內(nèi)進(jìn)一步驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn)，研究人員將 PDO 正位移植到 NOD/ShiLtJGpt-Prkdcem26Cd52Il2rgem26Cd22/Gpt（NCG）小鼠的胰腺中，以建立 PDO 異種移植（PDOX）模型。用 TA或 MIT治療攜帶腫瘤的 NCG 小鼠，顯著抑制了體內(nèi) PDOX 腫瘤的生長(zhǎng)。治療后對(duì) PDOX 腫瘤進(jìn)行免疫組化染色，結(jié)果顯示 SP1 和 Ki67 水平降低。

SP1 促進(jìn)胰腺癌的增殖

此外，研究人員評(píng)估了 13 種胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）細(xì)胞系中 SP1 的表達(dá)，并研究了 SP1 敲低對(duì)這些細(xì)胞系體內(nèi)外增殖的影響。通過慢病毒介導(dǎo)的 shRNA 敲低 SP1 表達(dá)，顯著抑制了 FG 和 HPAF-II 細(xì)胞在體外的增殖和集落形成。SP1 敲低還抑制了另外兩種 PDAC 細(xì)胞系的增殖，表明 SP1 在 PDAC 細(xì)胞中具有廣泛的作用。為了評(píng)估體內(nèi)效果，將親代和 SP1 敲低的 FG 細(xì)胞原位移植到 BALB/cNj-Foxn1nu/Gpt（裸鼠）的胰腺中，以建立細(xì)胞來源的異種移植（CDX）模型。5 周后處死小鼠，并對(duì)腫瘤組織進(jìn)行分析。SP1 敲低顯著抑制了 FG 和 HPAF-II 細(xì)胞在體內(nèi)的生長(zhǎng)。綜上所述，這些結(jié)果表明 SP1 在體外和體內(nèi)均促進(jìn) PDAC 的增殖。

結(jié)論

03

綜上，本研究發(fā)現(xiàn) SP1 在胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）的起始和發(fā)展過程中驅(qū)動(dòng)有氧糖酵解方面起著關(guān)鍵作用。在小鼠模型和患者來源的胰腺癌類器官模型中，靶向 SP1 或其下游效應(yīng)因子 PFKFB4 能夠有效抑制腫瘤的發(fā)生和生長(zhǎng)。這些發(fā)現(xiàn)表明，SP1 的上調(diào)以及相關(guān)的代謝重塑是早期 PDAC 的關(guān)鍵生物標(biāo)志物，為這種高度侵襲性癌癥的早期診斷、預(yù)防和治療提供了新的途徑。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202510071

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