在HIV-1研究領(lǐng)域，少數(shù)被稱為“精英中和者”（elite neutralizers ENs）的感染者始終是科學(xué)家關(guān)注的焦點(diǎn)。這些個體的免疫系統(tǒng)能自發(fā)產(chǎn)生廣譜中和抗體（broadly neutralizing antibodies bNAbs），有效抑制多種HIV毒株，為疫苗研發(fā)提供了天然范本。近日，來自美國的科學(xué)家在《Journl of Virology》雜志發(fā)表了題為“Parallel evolution of the elite neutralizer phenotype in divergent HIV-1 clades”的文章，該研究揭示了一個驚人發(fā)現(xiàn)：不同HIV-1病毒分支在ENs感染者體內(nèi)竟呈現(xiàn)出平行進(jìn)化模式，其病毒表面糖蛋白的變化與抗體中和能力密切相關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)為破解HIV免疫逃逸機(jī)制、設(shè)計(jì)高效疫苗開辟了新路徑。

ENs感染者：天然的HIV“免疫冠軍”

HIV-1之所以難以攻克，核心在于其極強(qiáng)的變異能力。病毒表面的包膜糖蛋白（Env）如同披著“糖衣鎧甲”的入侵者，通過密集的糖基化修飾躲避免疫系統(tǒng)攻擊。然而，約0.5%的ENs感染者能產(chǎn)生bNAbs，這類抗體可精準(zhǔn)識別Env上的保守區(qū)域，跨越病毒變異屏障實(shí)現(xiàn)廣譜中和。

研究團(tuán)隊(duì)對兩名ENs感染者（分別感染B型和AE型HIV-1）及五名病毒控制者的病毒樣本進(jìn)行了深度分析。他們從患者體內(nèi)恢復(fù)了152個功能性Env序列，通過測定這些糖蛋白對多種bNAbs的中和敏感性，發(fā)現(xiàn)了一個關(guān)鍵規(guī)律：當(dāng)Env缺失特定糖基化位點(diǎn)（PNGS）時，病毒對bNAbs的敏感性顯著提升。例如，N465、N295和N392位點(diǎn)的缺失，會使病毒對VRC01（一種靶向CD4結(jié)合位點(diǎn)的bNAb）的敏感性提高數(shù)倍。這種敏感性變化與糖基化位點(diǎn)的“雙重角色”密切相關(guān)。糖基化如同病毒的“隱形斗篷”，N465等位點(diǎn)的糖鏈能屏蔽Env上的免疫原性表位，阻止抗體識別；但當(dāng)這些位點(diǎn)因突變丟失時，隱藏的表位暴露，反而讓病毒更易被抗體“鎖定”。

平行進(jìn)化：不同病毒分支的“趨同選擇”

更令人矚目的是，研究發(fā)現(xiàn)不同HIV-1分支在ENs感染者體內(nèi)呈現(xiàn)出“平行進(jìn)化”特征。B型和AE型病毒雖親緣關(guān)系較遠(yuǎn)，卻在糖基化進(jìn)化上表現(xiàn)出驚人的相似性：在B型ENs感染者的病毒群體中，正向選擇主要發(fā)生在N332、N295等位點(diǎn)，這些位點(diǎn)與2G12等糖基依賴型抗體的表位高度重疊。病毒通過強(qiáng)化這些位點(diǎn)的糖基化，既維持了對部分抗體的防御，又因N465的缺失提升了對VRC01的敏感性，形成“攻防平衡”。

AE型ENs感染者的病毒則在V5/β24區(qū)域表現(xiàn)出獨(dú)特適應(yīng)：N465的缺失與VRC01類抗體的選擇壓力同步發(fā)生，同時伴隨C1區(qū)罕見糖基化位點(diǎn)（如N97）的引入。這些變化既增強(qiáng)了病毒對特定抗體的敏感性，又通過新糖基化位點(diǎn)的“盾牌效應(yīng)”抵消了部分免疫壓力。這種跨分支的趨同進(jìn)化暗示，HIV-1在應(yīng)對宿主廣譜免疫反應(yīng)時，存在有限的“最優(yōu)解”。這為設(shè)計(jì)覆蓋多病毒分支的通用疫苗提供了重要依據(jù)——疫苗抗原需模擬這些進(jìn)化中保留的關(guān)鍵表位，同時規(guī)避病毒的逃逸突變。

待糖基化密碼：疫苗設(shè)計(jì)的“導(dǎo)航圖”

研究團(tuán)隊(duì)通過兔免疫實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了這些發(fā)現(xiàn)。他們將來自ENs感染者的Env抗原免疫兔子，發(fā)現(xiàn)含有N49等罕見C1區(qū)糖基化位點(diǎn)的抗原，能誘導(dǎo)出針對VRC01表位的交叉反應(yīng)抗體，且反應(yīng)強(qiáng)度顯著高于普通抗原。這提示，包含特定糖基化模式的抗原可能更有效地激活廣譜免疫反應(yīng)。

此外，研究還揭示了一個矛盾現(xiàn)象：ENs感染者的病毒雖對bNAbs更敏感，卻能在體內(nèi)長期存續(xù)。這是因?yàn)椴《就ㄟ^糖基化位點(diǎn)的“選擇性保留”形成了“動態(tài)平衡”——丟失部分糖基以暴露表位，同時通過其他位點(diǎn)的糖基化強(qiáng)化防御。這種平衡機(jī)制為疫苗設(shè)計(jì)提供了關(guān)鍵啟示：理想的疫苗抗原應(yīng)打破這種平衡，誘導(dǎo)抗體識別病毒“不得不暴露”的保守表位。

從基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用：前路可期

這項(xiàng)研究為HIV疫苗研發(fā)提供了三個重要方向：一是靶向糖基化位點(diǎn)的“熱點(diǎn)區(qū)域”，如N465和N332附近的表位，設(shè)計(jì)能穩(wěn)定暴露這些區(qū)域的抗原；二是利用平行進(jìn)化規(guī)律，開發(fā)覆蓋B、AE等主要分支的通用疫苗；三是通過模擬病毒的“糖基化缺失”突變，增強(qiáng)疫苗誘導(dǎo)bNAbs的能力。值得注意的是，研究中發(fā)現(xiàn)的VRC01類抗體與病毒的“共進(jìn)化”模式，為“序貫免疫”策略提供了靈感——先以低糖基化抗原激活初始免疫，再以高糖基化抗原強(qiáng)化廣譜反應(yīng)，可能更高效地誘導(dǎo)bNAbs產(chǎn)生。盡管HIV疫苗研發(fā)仍面臨諸多挑戰(zhàn)，但ENs感染者體內(nèi)病毒的進(jìn)化軌跡，已為我們繪制出一幅清晰的“免疫地形圖”。破解糖基化的密碼，或許就是打開廣譜疫苗大門的關(guān)鍵鑰匙。

來源：病毒學(xué)界

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