摘要

Abstract

肺癌是全球范圍內(nèi)惡性腫瘤中發(fā)病與死亡負(fù)擔(dān)較重的疾病。從病理學(xué)來看，肺癌分為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和小細(xì)胞肺癌，其中NSCLC約占85%。由于肺癌早期臨床癥狀隱匿或不典型，許多患者在初診時(shí)已處于局部晚期或晚期，治療選擇受限且預(yù)后欠佳，因此，針對(duì)驅(qū)動(dòng)基因的分子靶向治療成為改善晚期NSCLC患者生存預(yù)后的關(guān)鍵策略。表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）是NSCLC中常

見的驅(qū)動(dòng)基因之一。在晚期NSCLC患者中EGFR突變的發(fā)生率約為12%，其中中國(guó)晚期患者中EGFR突變的發(fā)生率則高達(dá)55.9%。在EGFR突變中，P環(huán)和αC螺旋壓縮（PACC）突變約占12.5%。目前，EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）已成為經(jīng)典EGFR突變晚期NSCLC患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，其療效已得到臨床研究和真實(shí)世界證據(jù)證實(shí)。然而，隨著NSCLC精準(zhǔn)治療的快速發(fā)展及EGFR突變譜研究深入，EGFR PACC突變逐漸成為臨床關(guān)注的焦點(diǎn)。由于EGFR PACC突變結(jié)構(gòu)特性對(duì)EGFR-TKI應(yīng)答存在顯著差異，治療選擇仍有限；且EGFR PACC突變檢測(cè)受限于現(xiàn)有檢測(cè)技術(shù)的敏感性，其臨床檢出面臨較大挑戰(zhàn)，因此，相關(guān)診斷與治療需求持續(xù)攀升。當(dāng)前的研究證據(jù)多來自回顧性分析或小樣本探索性研究，針對(duì)該突變?nèi)巳旱那罢靶?、大樣本高?jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較為缺乏，導(dǎo)致EGFR PACC突變晚期NSCLC的最佳治療策略尚未形成一致性的指南或共識(shí)。因此，為優(yōu)化該類患者的臨床管理，并進(jìn)一步推動(dòng)NSCLC精準(zhǔn)治療領(lǐng)域的規(guī)范化發(fā)展，針對(duì)EGFR PACC突變NSCLC患者的診療，共識(shí)系統(tǒng)總結(jié)了EGFR PACC突變檢測(cè)的必要性和臨床意義、EGFR PACC突變晚期患者的治療策略、治療相關(guān)不良反應(yīng)管理及隨訪策略。共識(shí)特別強(qiáng)調(diào)了EGFR PACC突變檢測(cè)在實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療中的重要性，并基于現(xiàn)有臨床證據(jù)為個(gè)體化治療提供指導(dǎo)。共識(shí)通過明確EGFR PACC突變NSCLC從檢測(cè)、治療到隨訪的全流程策略，旨在切實(shí)提升患者生存獲益，為臨床制定個(gè)體化診療方案提供堅(jiān)實(shí)依據(jù)。

截圖來源：中華腫瘤雜志

EGFR PACC突變簡(jiǎn)介及檢測(cè)

隨著對(duì)EGFR 突變與藥物作用機(jī)制的進(jìn)一步理解，2021年MD Anderson癌癥中心在Nature雜志發(fā)表了一篇關(guān)于《基于結(jié)構(gòu)分類預(yù)測(cè)EGFR突變非小細(xì)胞肺癌藥物療效》的研究，該研究基于激酶結(jié)構(gòu)域特征及藥物反應(yīng)模式，創(chuàng)新性地將EGFR突變重新劃分為4大亞型：經(jīng)典樣突變、T790M樣突變、20外顯子插入突變和P環(huán)和αC螺旋壓縮（P-loop αC-helix compression， PACC）突變。其中，PACC突變作為新定義的亞型，為后續(xù)靶向治療策略的優(yōu)化提供了重要理論依據(jù)。

新型EGFR突變分類

EGFR PACC突變約占EGFR突變的12.5%，其廣泛分布于18～21外顯子區(qū)域。PACC突變會(huì)改變P環(huán)和αC螺旋的方向，導(dǎo)致空間構(gòu)象改變，影響TKIs的結(jié)合，也會(huì)導(dǎo)致藥物結(jié)合口袋空間變小，疏水區(qū)域空間受到壓縮，傳統(tǒng)EGFR-TKI難以穩(wěn)定結(jié)合，療效受限。提高劑量以增加藥物濃度是改善結(jié)合效率、克服療效受限的關(guān)鍵策略。根據(jù)突變組合形式，可分為單一突變和復(fù)合突變兩類。目前研究已鑒定出的單一突變亞型，包括原發(fā)突變和獲得性突變；常見的原發(fā)突變類型包括G719X、S768I、L747X等；常見的獲得性突變包括C797S突變、L792H突變、G724S突變、L718X突變、T854I等，其中C797S是常見的獲得性耐藥基因之一（表1）。復(fù)合突變則是指EGFR PACC單一位點(diǎn)或多個(gè)位點(diǎn)突變與EGFR基因其他位點(diǎn)突變的共存形式?，F(xiàn)有證據(jù)表明，不同EGFR PACC突變位點(diǎn)對(duì)各類EGFR-TKI敏感性存在顯著差異。鑒于此，精準(zhǔn)檢測(cè)EGFR PACC突變對(duì)篩選EGFR-TKI獲益人群至關(guān)重要。

EGFR PACC單一突變亞型

共識(shí)意見 1

建議晚期NSCLC 在治療前進(jìn)行EGFR PACC 突變檢測(cè)，檢測(cè)方法優(yōu)先推薦NGS，特定情況下可選檢測(cè)方法包括ddPCR、ARMS-PCR 等；檢測(cè)樣本優(yōu)先選擇組織樣本，若組織樣本不可及，可考慮液體活檢樣本。

（專家共識(shí)度：100%；高度共識(shí)，強(qiáng)推薦）

共識(shí)意見 2

EGFR PACC 突變晚期NSCLC患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)較高，因此需在診療全程中強(qiáng)化轉(zhuǎn)移灶監(jiān)測(cè)。建議通過以下影像學(xué)檢查協(xié)助診斷：顱腦MRI（增強(qiáng)）、頸胸腹CT/PET-CT（增強(qiáng)）、全身骨掃描。

（專家共識(shí)度：97%；高度共識(shí)，強(qiáng)推薦）

EGFR PACC突變晚期NSCLC患者治療推薦

推薦意見 3

對(duì)于EGFR PACC 位點(diǎn)突變的晚期NSCLC 患者，基于目前證據(jù)，可考慮將伏美替尼作為一線治療選擇。若患者一般情況良好，東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評(píng)分0～1 分，可考慮先給予伏美替尼240 mg 每日1 次；若不耐受，可按每次40mg 逐級(jí)降低劑量，直至可耐受；若患者合并基礎(chǔ)疾病、體能狀態(tài)差或高齡，可考慮先給予伏美替尼160 mg 每日1 次，如耐受良好，藥物劑量可逐漸增加至240mg 每日1 次。對(duì)于G719X、S768I 等單一位點(diǎn)或復(fù)合位點(diǎn)突變的晚期NSCLC 患者，可考慮使用上述劑量伏美替尼作為一線治療，還可考慮阿法替尼或奧希替尼作為一線治療。

（專家共識(shí)度：83%；共識(shí)，推薦）

各代EGFR-TKI對(duì)EGFR PACC突變或罕見突變晚期NSCLC患者的療效數(shù)據(jù)

推薦意見 4

對(duì)于EGFR 經(jīng)典突變患者，EGFR-TKI 一線治療進(jìn)展后發(fā)生獲得性PACC 突變，后線治療可參考共識(shí)3；對(duì)于EGFR PACC 突變患者一線治療進(jìn)展后，后線治療仍以EGFR-TKI為優(yōu)先選擇，可結(jié)合突變類型及藥物可及性參考經(jīng)典突變患者的后線治療路徑，同時(shí)需關(guān)注免疫聯(lián)合、抗血管生成等新興方案的適用場(chǎng)景。

（專家共識(shí)度：86%；共識(shí)，推薦）

推薦意見 5

對(duì)于EGFR PACC 突變晚期NSCLC 患者，局部治療（手術(shù)、放療）可作為系統(tǒng)治療的補(bǔ)充，適用于寡轉(zhuǎn)移和寡進(jìn)展的患者。推薦在多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)框架下制定個(gè)體化方案，優(yōu)先選擇創(chuàng)傷小、精準(zhǔn)性高的治療手段并密切關(guān)注全身病情變化。

（專家共識(shí)度：100%；共識(shí)，強(qiáng)推薦）

EGFR-TKI治療相關(guān)不良反應(yīng)管理

共識(shí)意見 6

對(duì)于EGFR PACC 突變晚期NSCLC 患者，現(xiàn)有各治療藥物不良反應(yīng)譜和總體耐受性不盡相同，應(yīng)結(jié)合評(píng)估患者身體狀態(tài)、合并癥等因素，優(yōu)先選擇療效確切、且安全性和耐受性最佳的EGFR-TKI；治療開始后應(yīng)密切監(jiān)測(cè)，一旦發(fā)生相關(guān)不良反應(yīng)，及時(shí)進(jìn)行分級(jí)管理。

（專家共識(shí)度：100%；高度共識(shí)，強(qiáng)推薦）

EGFR-TKI相關(guān)不良反應(yīng)分級(jí)

各代EGFR-TKI在EGFR經(jīng)典突變、EGFR PACC突變或罕見突變晚期NSCLC患者中的安全性數(shù)據(jù)

復(fù)查隨訪

共識(shí)意見 7

EGFR PACC 突變晚期NSCLC患者的腦轉(zhuǎn)移/骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)更高，建議每3 個(gè)月1 次常規(guī)胸部CT 檢查之外，每年至少進(jìn)行1 次腦部MRI 和骨掃描；伴特定位點(diǎn)突變或共突變、基線伴轉(zhuǎn)移灶、腫瘤負(fù)荷大等進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)高患者，腦部MRI掃描間隔可縮短至每3～6 個(gè)月1 次，并結(jié)合血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)等進(jìn)行綜合評(píng)估，根據(jù)病情變化采取相應(yīng)的診療措施；若患者病情加重或腫瘤標(biāo)志物升高時(shí)，需進(jìn)行CT 復(fù)查和其他必要檢查（如頭顱MRI、骨掃描等，根據(jù)癥狀定位）；基線伴腦轉(zhuǎn)移患者，每次復(fù)查評(píng)估時(shí)需進(jìn)行頭顱相關(guān)檢查。

（專家共識(shí)度：97%；高度共識(shí)，強(qiáng)推薦）

小結(jié)

本共識(shí)由國(guó)內(nèi)肺癌領(lǐng)域?qū)＜艺蠂?guó)際前沿研究與臨床實(shí)踐制定，作為全球首個(gè)聚焦EGFR PACC突變晚期NSCLC規(guī)范化診療的專業(yè)性文件，為該領(lǐng)域提供了系統(tǒng)性的診療參考框架，推動(dòng)NSCLC精準(zhǔn)醫(yī)療向精細(xì)化階段發(fā)展。共識(shí)基于現(xiàn)有證據(jù)構(gòu)建了從檢測(cè)、治療到隨訪的全流程管理路徑，助力臨床醫(yī)師優(yōu)化患者診療方案。目前，受限于EGFR PACC突變相關(guān)研究多為小樣本回顧性分析，且復(fù)合突變、耐藥機(jī)制等關(guān)鍵領(lǐng)域數(shù)據(jù)不足，部分推薦仍基于低級(jí)別證據(jù)。未來需通過多中心前瞻性研究擴(kuò)大樣本量、積累人群數(shù)據(jù)，以完善突變亞型覆蓋和機(jī)制探索，并開發(fā)更精準(zhǔn)的診療策略，為患者提供更優(yōu)治療選擇。

指南節(jié)選

文章來源：e藥安全

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