近日，北京大學(xué)陳峰、清華大學(xué)梁冠翔等團(tuán)隊(duì)聯(lián)合開展的一項(xiàng)發(fā)表于《Cell Reports Medicine》的重磅研究，系統(tǒng)構(gòu)建了人類口腔病毒組數(shù)據(jù)庫（HOVD），HOVD是目前整合規(guī)模最大、質(zhì)量最高、覆蓋最全面的口腔病毒組資源之一，并揭示了肥胖及2型糖尿?。═2D）患者口腔病毒組的異常變化，更發(fā)現(xiàn)了針對(duì)牙周炎致病菌——牙齦卟啉單胞菌（Porphyromonas gingivalis）的噬菌體裂解酶，為糖尿病相關(guān)牙周炎的防治提供了全新思路。

從被忽視到關(guān)鍵角色：口腔病毒組的“基因?qū)殠臁?/strong>

人類口腔宏基因組中病毒基因組的概述

長久以來，人體微生物組的研究焦點(diǎn)多集中于細(xì)菌，而作為微生物組重要組成部分的病毒卻因研究難度大、技術(shù)限制等因素被長期“冷落”。事實(shí)上，口腔作為人體第二大微生物棲息地（僅次于腸道），其病毒組（主要由噬菌體和少量真核病毒組成）在維持口腔生態(tài)平衡、影響全身健康中扮演著關(guān)鍵角色。

在這項(xiàng)多機(jī)構(gòu)聯(lián)合開展的研究中，科研團(tuán)隊(duì)整合了來自全球四大洲9個(gè)國家、超過3000例口腔樣本的宏基因組數(shù)據(jù)，并結(jié)合220名肥胖患者（其中158名合并T2D）的口腔與糞便宏基因組數(shù)據(jù)，最終構(gòu)建了包含24,440個(gè)噬菌體操作分類單元（vOTUs）和83個(gè)真核病毒基因組的人類口腔病毒數(shù)據(jù)庫（HOVD）。這一數(shù)據(jù)庫不僅覆蓋了唾液、牙菌斑、舌背等多部位樣本，更以超過50%的完整性成為目前全球最全面的口腔病毒資源之一，免費(fèi)向全球研究者開放。

HOVD的建立，相當(dāng)于為口腔病毒組研究搭建了一個(gè)“基因圖書館”。過去，我們對(duì)口腔病毒的了解僅限于零散的個(gè)別物種；現(xiàn)在，通過整合全球數(shù)據(jù)，我們首次繪制出了口腔病毒的‘全景圖’，包括它們的分類、宿主關(guān)聯(lián)及功能特征。

OPD數(shù)據(jù)庫中24,440個(gè)病毒操作分類單元（vOTUs）的分類注釋、宿主預(yù)測及聚類分析

肥胖+T2D：口腔病毒組的“紊亂信號(hào)”

肥胖患者（合并或不合并2型糖尿?。┑目谇徊《窘M比較

基于HOVD數(shù)據(jù)庫，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步分析了肥胖人群（尤其是合并T2D者）的口腔病毒組特征，發(fā)現(xiàn)了三大關(guān)鍵變化：

其一，病毒多樣性顯著下降。 與非肥胖T2D的肥胖人群（Ob/non-T2D）相比，肥胖合并T2D患者（Ob/T2D）的口腔病毒操作分類單元（vOTUs）豐富度降低了約15%，且這種減少與臨床指標(biāo)（如血糖、糖化血紅蛋白）的相關(guān)性減弱。這提示，口腔病毒組的紊亂可能與T2D的進(jìn)展相關(guān)。

其二，病毒-細(xì)菌“共生網(wǎng)絡(luò)”被破壞。 在健康或單純肥胖人群中，病毒與細(xì)菌的豐度呈現(xiàn)顯著正相關(guān)（如某些噬菌體的豐度隨有益菌增加而上升）；但在Ob/T2D患者中，這種相關(guān)性減弱甚至消失。病毒與細(xì)菌的平衡被打破，可能導(dǎo)致口腔微生態(tài)失衡，進(jìn)而影響全身代謝。

其三，口腔-腸道病毒“屏障”松動(dòng)。 研究發(fā)現(xiàn)，Ob/T2D患者中，約20,710種口腔病毒可在腸道中檢測到，遠(yuǎn)高于Ob/non-T2D組的13,812種。這表明，高血糖狀態(tài)可能削弱了口腔與腸道的微生物屏障，導(dǎo)致更多口腔病毒進(jìn)入腸道，進(jìn)一步干擾全身代謝。

靶向牙齦卟啉單胞菌：噬菌體裂解酶的“抗菌新武器”

牙齦卟啉單胞菌宿主口腔病毒操作分類單元（vOTUs）的系統(tǒng)基因組學(xué)分析

牙周炎被稱為糖尿病的“第六大并發(fā)癥”——糖尿病患者牙周炎發(fā)病率比常人高2-3倍，且牙周感染會(huì)反過來加劇血糖失控。而牙齦卟啉單胞菌正是牙周炎的主要致病菌，其分泌的毒素會(huì)破壞牙周組織，并引發(fā)慢性炎癥，影響胰島素敏感性。

針對(duì)這一“雙向惡化”的關(guān)鍵菌，研究團(tuán)隊(duì)從HOVD數(shù)據(jù)庫中篩選出5種特異性感染牙齦卟啉單胞菌的噬菌體，并從中鑒定出6種潛在的裂解酶（endolysin）——這類酶能直接破壞細(xì)菌細(xì)胞壁，導(dǎo)致細(xì)菌裂解死亡。

通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，其中3種裂解酶（Pro.3、Pro.4、Pro.5）按1:1:1混合使用時(shí)，僅需0.25μM濃度即可顯著抑制牙齦卟啉單胞菌的生長，效果接近陽性對(duì)照（溶菌酶）。這是首次從口腔病毒組中篩選出針對(duì)牙齦卟啉單胞菌的有效裂解酶，為糖尿病牙周炎的聯(lián)合治療提供了新靶點(diǎn)。研究團(tuán)隊(duì)計(jì)劃進(jìn)一步優(yōu)化這些裂解酶的穩(wěn)定性，并開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證其在體內(nèi)的抗菌效果。

結(jié)語：HOVD數(shù)據(jù)庫的免費(fèi)公開將極大推動(dòng)口腔病毒組學(xué)的發(fā)展，而針對(duì)牙齦卟啉單胞菌的裂解酶研究，則為糖尿病相關(guān)感染的精準(zhǔn)治療提供了新范式。

原文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00398-2

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