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一種細(xì)菌毒素可能是元兇。

記得上大學(xué)軍訓(xùn)時(shí)，教官曾在大喇叭里講過一個(gè)真實(shí)案例：

一名習(xí)慣性便秘的同學(xué)，突然開始頻繁腹瀉。他起初沒當(dāng)回事，直到癥狀嚴(yán)重才去就醫(yī)，結(jié)果已是結(jié)直腸癌晚期，不久便離開了人世。

盡管這個(gè)故事深深印刻在我的腦海里，可我始終覺得結(jié)直腸癌是種“老年病”。

直到前些年，家里一位和我年紀(jì)相仿的親戚也因結(jié)直腸癌去世，我才意識(shí)到，得結(jié)直腸癌的年輕人并不罕見，甚至似乎越來越多了。

△ 來源：unsplash

這并不是錯(cuò)覺。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）全球癌癥觀察站（Global Cancer Observatory）提供的數(shù)據(jù)，2002-2017年，我國25～29歲人群的結(jié)直腸癌發(fā)病率在短短15年間翻了一番。

相比之下，80～84歲老年人的發(fā)病率雖仍然很高，但變化不大。

更令人擔(dān)憂的是，這種趨勢(shì)并非只在中國出現(xiàn)。過去20年，全球50歲以下人群的結(jié)直腸癌發(fā)病率顯著上升，大約每十年翻一番。

照此下去，到2030年，結(jié)直腸癌將成為青壯年癌癥死亡的首要原因。

△ 數(shù)據(jù)顯示，2002-2017年，我國25～29歲人群的結(jié)直腸癌發(fā)病率翻了一番（來源：全球癌癥觀察站）

令人不解的是，這些早發(fā)患者往往沒有家族病史，也很少有肥胖、高血壓等傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素。科學(xué)家懷疑，很可能是某種環(huán)境因素在背后作祟。

在一篇今年4月發(fā)表于《自然》（Nature）的論文中，美國加利福尼亞大學(xué)圣迭戈分校（UCSD）的研究人員為我們揭示了一種新的可能：在早發(fā)性結(jié)直腸癌發(fā)病率激增的背后，或許與人們童年時(shí)期接觸過一種名為colibactin的細(xì)菌毒素有關(guān)。

01

背后元兇

要找到早發(fā)性結(jié)直腸癌的致癌因素并不容易。不過，許多致癌因素會(huì)在DNA上留下“指紋”。它們不僅會(huì)帶來基因突變，還會(huì)形成特有的突變模式。

于是，研究人員決定從癌癥組織的基因組數(shù)據(jù)入手尋找線索，分析了來自4大洲11個(gè)國家的981份結(jié)直腸癌患者腫瘤樣本。

他們發(fā)現(xiàn)，在早發(fā)性結(jié)直腸癌樣本中，有兩種DNA突變模式（SBS88和ID18）的出現(xiàn)頻率顯著高于老年發(fā)病患者。

具體而言，在50歲前確診的患者體內(nèi)，SBS88出現(xiàn)的頻率是50歲后確診患者的2.5倍，ID18的出現(xiàn)頻率更是高達(dá)4倍。

同時(shí)，這些突變模式在早發(fā)性結(jié)直腸癌高發(fā)的國家尤為普遍，還與大量能推動(dòng)腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵基因突變有關(guān)。

此前的研究早已證實(shí)，這兩種突變模式與一種名為colibactin的細(xì)菌毒素密切相關(guān)。

Colibactin是一種基因毒素，由大腸桿菌等細(xì)菌產(chǎn)生。當(dāng)它們與競爭的細(xì)菌發(fā)生“戰(zhàn)爭”時(shí)，就會(huì)用這種化合物來破壞對(duì)方的DNA。

不幸的是，人體細(xì)胞暴露于colibactin后，同樣也會(huì)出現(xiàn)DNA雙鏈斷裂和染色體畸變。

大約10%～15%的結(jié)直腸癌病例體內(nèi)都存在與colibactin相關(guān)的突變，科學(xué)家也早已將這種毒素列為結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)因素，只是一直沒有將它與結(jié)直腸癌的早發(fā)聯(lián)系起來。

△ colibactin的結(jié)構(gòu)（來源：Innerstream, Public domain, via Wikimedia Commons）

值得注意的是，并非所有大腸桿菌都能制造colibactin，只有基因組中攜帶pks毒力島的菌株才具備這一能力（其他細(xì)菌也需要pks毒力島才能產(chǎn)生colibactin）。

但奇怪的是，研究人員在很多擁有SBS88和ID18突變的患者體內(nèi)，并沒有直接檢測(cè)到擁有pks毒力島的細(xì)菌，兩者似乎又沒了關(guān)聯(lián)。

不過，這些突變模式會(huì)在基因組上留下“歷史記錄”，研究人員可以分析它們?cè)诨蚪M上出現(xiàn)的時(shí)間。研究結(jié)果表明，這些基因突變往往出現(xiàn)在癌癥發(fā)生的早期階段。

這篇文章的通訊作者盧德米爾·亞歷山德羅夫（Ludmil Alexandrov）推測(cè)，患者接觸這些產(chǎn)colibactin細(xì)菌的時(shí)間，可能是在確診結(jié)直腸癌的數(shù)十年前。

換句話說，這些患者很可能在兒童時(shí)期（例如10歲前）就接觸過產(chǎn)colibactin的細(xì)菌，他們的結(jié)直腸上皮細(xì)胞因此出現(xiàn)了大量DNA損傷，相當(dāng)于提前積累了普通人需要幾十年時(shí)間才能積累的突變。

隨著腸道菌群的自然更替，這些細(xì)菌已經(jīng)慢慢被其他微生物取代，可它們?cè)谌四c道細(xì)胞基因組上留下的傷痕成了一顆“定時(shí)炸彈”。于是本該在老年才高發(fā)的結(jié)直腸癌，才會(huì)提早在年輕人身上出現(xiàn)。

亞歷山德羅夫說：“如果一個(gè)人在10歲前就有了這些突變，那么他們患上結(jié)直腸癌的時(shí)間線可能會(huì)提早數(shù)十年。原本要到60歲才發(fā)病的人，可能40歲時(shí)就患病了?！?/p>

02

多種因素

不過，產(chǎn)colibactin的細(xì)菌并非唯一與結(jié)直腸癌相關(guān)的微生物。在這項(xiàng)研究中，團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)了一種名為SBS89的基因突變。

它與SBS88和ID18在許多方面都非常相似，很有可能也與某種腸道細(xì)菌有關(guān)，而且很可能也出現(xiàn)在患者的生命早期。

此外，過去的研究也表明，一種名為具核梭桿菌（Fusobacterium nucleatum）的細(xì)菌，可以通過其他方式促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖并逃避免疫系統(tǒng)，來推動(dòng)結(jié)直腸癌的發(fā)展。

△ 具核梭桿菌（來源：Dr. V. R. Dowell, Public domain, via Wikimedia Commons）

至于孩子們究竟如何接觸到了這些產(chǎn)colibactin的細(xì)菌，科學(xué)家目前仍不清楚。而且，大約有20%～30%的人體內(nèi)都攜帶有pks毒力島的細(xì)菌。它們并非近幾十年才出現(xiàn)，可結(jié)直腸癌的激增卻是在近幾十年。

因此，研究人員推測(cè)，抗生素的使用和飲食習(xí)慣的變化等可能起到了推波助瀾的作用。例如，一項(xiàng)2025年3月發(fā)表于《自然·微生物學(xué)》（Nature Microbiology）的研究就表明，飲食中的膳食纖維其實(shí)可以抑制產(chǎn)colibactin的大腸桿菌在結(jié)直腸癌中的致癌潛力。

亞歷山德羅夫發(fā)現(xiàn)，colibactin相關(guān)突變?cè)诿绹臀鳉W更常見，而在非洲和亞洲的農(nóng)村及非工業(yè)化地區(qū)則較為罕見。其他研究團(tuán)隊(duì)也曾發(fā)現(xiàn)，生命早期使用抗生素與日后患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

因此，亞歷山德羅夫推測(cè)，分娩方式（順產(chǎn)或剖腹產(chǎn)）、母乳喂養(yǎng)情況、抗生素暴露以及兒童時(shí)期的飲食（例如是否攝入大量超加工食品）等，都可能會(huì)影響產(chǎn)colibactin細(xì)菌。

不過，這些推測(cè)仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。他計(jì)劃在后續(xù)工作中進(jìn)一步探索這一問題，希望最終找到能幫助人們避免或減少接觸colibactin的方法。

亞歷山德羅夫同時(shí)強(qiáng)調(diào)，這項(xiàng)研究只是發(fā)現(xiàn)了早發(fā)性結(jié)直腸癌與colibactin相關(guān)突變之間的關(guān)聯(lián)，為“童年接觸colibactin可能與早發(fā)性結(jié)直腸癌有關(guān)”提供了有力的支持。但要確定二者之間明確的因果關(guān)系，還需要更深入的研究。

如果這種因果關(guān)系最終被證實(shí)，那么早發(fā)性結(jié)直腸癌發(fā)病率在過去幾十年激增的現(xiàn)象，很可能與產(chǎn)colibactin細(xì)菌在人群中變得流行有關(guān)。

更重要的是，這項(xiàng)研究為我們提供了一個(gè)新的視角。不僅是結(jié)直腸癌，其他癌癥也可能存在類似的機(jī)制：很可能我們童年時(shí)期接觸過的某種環(huán)境或微生物因素，已經(jīng)悄無聲息地埋下了疾病的種子。

例如，一項(xiàng)2025年5月發(fā)表于《柳葉刀·微生物》（The Lancet Microbe）的研究就發(fā)現(xiàn)，膀胱癌、前列腺癌等同樣與產(chǎn)colibactin細(xì)菌高度相關(guān)。因此，癌癥預(yù)防的窗口也許比我們想象的要早得多。

如果我們能深入理解這些“童年定時(shí)炸彈”的形成機(jī)制，并采取有效措施避免兒童時(shí)期接觸有害的環(huán)境因素，或者通過特定方法降低其危害，那么我們就有可能大幅降低多種早發(fā)性癌癥的發(fā)病率，在癌癥尚未萌芽時(shí)切斷其根源。

本文來自微信公眾號(hào)“環(huán)球科學(xué)”（id：huanqiukexue），如需轉(zhuǎn)載請(qǐng)聯(lián)系 newmedia@huanqiukexue.com

撰文：黃雨佳｜審校：clefable

參考資料：

[1] https://gco.iarc.fr/overtime/en/dataviz/age_specific

[2] https://www.nature.com/articles/s41586-025-09025-8

[3] https://www.nature.com/articles/s41564-025-01938-4

[4] https://www.thelancet.com/journals/lanmic/article/PIIS2666-5247(24)00283-0/fulltext

[5] https://today.ucsd.edu/story/childhood-exposure-to-bacterial-toxin-may-be-triggering-colorectal-cancer-epidemic-among-the-young

[6] https://www.npr.org/sections/shots-health-news/2025/04/25/g-s1-62623/colon-cancer-gut-health-microbiome-young