撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

二甲雙胍（Metformin）是一種胍衍生物藥物，于 1920 年代合成，但直到 1957 年才開始使用，當(dāng)時(shí)已證實(shí)其能降低 2 型糖尿病患者的血糖水平，但其作用機(jī)制尚未完全明了。

如今，二甲雙胍仍是 2 型糖尿病的最常用藥物之一，但人們對(duì)其在其他多種疾病中的再利用作為抗衰老藥物產(chǎn)生了興趣，尤其是在神經(jīng)退行性疾病（包括多發(fā)性硬化癥）的背景下。

近日，愛丁堡大學(xué)的研究人員在 Nature 子刊Nature Communications上發(fā)表了題為 ： Metformin alters mitochondria-related metabolism and enhances human oligodendrocyte function 的研究論文。

該研究表明，二甲雙胍改變線粒體相關(guān)代謝并增強(qiáng)人類少突膠質(zhì)細(xì)胞功能，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，這一發(fā)現(xiàn)預(yù)示著二甲雙胍在神經(jīng)保護(hù)方面的臨床試驗(yàn)（例如治療多發(fā)性硬化癥、帕金森病、阿爾茨海默�。⿲⑷〉昧己眠M(jìn)展。

在多發(fā)性硬化癥（MS）中，大腦和脊髓中會(huì)出現(xiàn)局灶性脫髓鞘區(qū)域，導(dǎo)致神經(jīng)元軸突既失去了實(shí)現(xiàn)快速跳躍式電脈沖傳導(dǎo)所需的髓鞘，也喪失了由原代少突膠質(zhì)細(xì)胞形成的髓鞘所提供的代謝支持。這種情況通過兩種途徑引發(fā)臨床功能障礙：一是神經(jīng)傳導(dǎo)速度的減緩，二是神經(jīng)元/軸突的逐漸丟失。在再髓鞘化（髓鞘再生）過程中，少突膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)缺失的髓鞘進(jìn)行補(bǔ)充，不僅恢復(fù)了傳導(dǎo)速度和代謝支持能力，臨床數(shù)據(jù)顯示人類患者中再髓鞘化程度的提升與多發(fā)性硬化癥致殘率的下降呈顯著相關(guān)性。然而，盡管多發(fā)性硬化癥患者體內(nèi)存在天然的再髓鞘化現(xiàn)象，但該過程效率有限，尤其是在老齡患者中。

髓鞘再生能力隨年齡增長(zhǎng)而下降的一個(gè)關(guān)鍵原因在于，少突膠質(zhì)前體細(xì)胞（OPC）對(duì)促分化信號(hào)的反應(yīng)性降低——這些信號(hào)本應(yīng)驅(qū)動(dòng)其分化為產(chǎn)髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞并修復(fù)脫去髓鞘的裸露軸突。

二甲雙胍能夠穿透血腦屏障，可促進(jìn)老年大鼠的 OPC 功能性再生，恢復(fù)其對(duì)促髓鞘再生分子及藥物的響應(yīng)能力，進(jìn)而增強(qiáng)髓鞘再生效能�；谶@一潛在的促髓鞘修復(fù)效應(yīng)，二甲雙胍目前正在以下領(lǐng)域開展臨床試驗(yàn)：?jiǎn)嗡幓蚵?lián)合用藥治療多發(fā)性硬化癥（MS），以及作為直接神經(jīng)保護(hù)劑應(yīng)用于多發(fā)性硬化癥（MS）、帕金森病（PD）和阿爾茨海默病（AD）等神經(jīng)退行性疾。

值得關(guān)注的是，雖然多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，但目前尚無結(jié)果披露，二甲雙胍對(duì)人類少突膠質(zhì)細(xì)胞的具體效應(yīng)尚不明確，且人類與嚙齒類動(dòng)物的少突膠質(zhì)細(xì)胞存在顯著差異。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)測(cè)試了二甲雙胍在人類干細(xì)胞來源的少突膠質(zhì)前體細(xì)胞（OPC）中是否具有類似的效果。

研究團(tuán)隊(duì)評(píng)估了人類單細(xì)胞培養(yǎng)、類器官和嵌合體模型培養(yǎng)系統(tǒng)在模擬體內(nèi)成年人少突膠質(zhì)細(xì)胞方面的效果，發(fā)現(xiàn)嵌合體模型最為相似。二甲雙胍在所有模型中均能增加髓磷脂蛋白和/或髓鞘的生成，即使人類細(xì)胞仍保持胎兒樣狀態(tài)。在嵌合體模型中，二甲雙胍可使移植的人類細(xì)胞和小鼠軸突中的線粒體面積增加，并伴有線粒體功能/代謝轉(zhuǎn)錄本的增加。來自多發(fā)性硬化癥（MS）患者捐贈(zèng)大腦樣本研究顯示，在生前接受二甲雙胍治療后他們的少突膠質(zhì)細(xì)胞也表達(dá)了類似的轉(zhuǎn)錄本。

這些發(fā)現(xiàn)表明，二甲雙胍對(duì)大腦的作用并非細(xì)胞特異性，部分通過線粒體變化來改變代謝，并促進(jìn)更多的髓鞘生成。總的來說，二甲雙胍在人類、小鼠和大鼠的多種細(xì)胞中表現(xiàn)出的積極補(bǔ)償性和有益作用，其方式與神經(jīng)保護(hù)相關(guān)，這對(duì)正在進(jìn)行的針對(duì)進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥以及其他神經(jīng)退行性疾病的臨床試驗(yàn)來說是個(gè)令人鼓舞的好消息。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-63279-4