撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

2025 年 9 月 6 日，著名生物學家、諾貝爾獎得主大衛(wèi)·巴爾的摩（David Baltimore）因癌癥相關并發(fā)癥去世，享年 87 歲。

1970 年，大衛(wèi)·巴爾的摩發(fā)現(xiàn)了逆轉錄酶，這一發(fā)現(xiàn)顛覆了“中心法則”描述的細胞中遺傳信息的單向流動——從 DNA 到 RNA 再到蛋白質，證實了在逆轉錄病毒中 DNA 與 RNA 之間的遺傳信息的雙向流動，這一發(fā)現(xiàn)為他贏得了 1975 年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。除此之前，他還在病毒學和免疫學領域做出了許多重要發(fā)現(xiàn)，包括NF?κB、RAG-1/RAG-2等。

2025 年 9 月 4 日，大衛(wèi)·巴爾的摩和他曾經(jīng)的兩個博士后Alexander Hoffmann教授、程根宏教授一起，在中國免疫學會主辦的新期刊Immunity & Inflammation上發(fā)表了一片題為：NF?κB: master regulator of cellular responses in health and disease 的綜述論文【1】。

轉錄調控因子NF-κB在細胞行為中發(fā)揮著廣泛作用，調控免疫反應、炎癥、細胞存活、增殖和發(fā)育。由于 NF-κB 的調控機制和功能眾多，且相關文獻浩如煙海，要做到全面詳盡是一項艱巨的任務，該綜述嘗試全面回顧NF-κB這些多樣的功能及其潛在機制，引導讀者查閱具有歷史和當前重要性的相關文獻。此外，作者還討論了各種疾病中靶向 NF-κB 信號通路的最新治療進展。

1986 年，大衛(wèi)·巴爾的摩在Cell期刊發(fā)表論文，首次發(fā)現(xiàn)了轉錄因子NF-κB，其最初被鑒定為一種核蛋白，可與 B 細胞中免疫球蛋白 κ 輕鏈基因的增強子元件結合，從而調控抗體的生成【2】。

這一發(fā)現(xiàn)對免疫學而言至關重要，因為它將 NF-κB 引入了關鍵轉錄因子行列，其功能范圍不僅限于 B 細胞生物學，還與包括炎癥、免疫調控、應激適應和癌癥在內(nèi)的多種細胞反應相關聯(lián)。

1980 年代末，研究人員發(fā)現(xiàn)了 NF-κB 在病毒致病機制中的作用，尤其是在人類免疫缺陷病毒（HIV）的復制過程中。觀察發(fā)現(xiàn)，NF-κB 會與 HIV 的長末端重復序列（LTR）結合，從而促進病毒轉錄，并參與病毒的潛伏和再激活機制。這一發(fā)現(xiàn)表明宿主轉錄因子與病毒復制策略之間存在復雜的相互作用，突顯了 NF-κB 作為抗病毒干預潛在靶點的重要性。

1990 年代，研究重點在于闡明 NF-κB 激活的機制，一個關鍵的突破是發(fā)現(xiàn)了抑制蛋白——IκB。而 IκB 激酶（IKK）復合物的發(fā)現(xiàn)為 NF-κB 的激活機制提供了見解——在諸如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）或脂多糖（LPS）等促炎信號的刺激下，IKKβ 使 IκBα 磷酸化，導致其泛素化和蛋白酶體降解，這種降解釋放了 NF-κB，使其能夠核轉位并轉錄激活靶基因。

除了經(jīng)典通路外，還發(fā)現(xiàn)了一條由 NF-κB 誘導激酶（NIK）和 IKKα 介導的非經(jīng)典 NF-κB 信號級聯(lián)反應。與經(jīng)典通路的快速反應不同，這條通路的激活動力學較慢，主要參與淋巴器官發(fā)育、B 細胞成熟和適應性免疫。這兩條不同但相互關聯(lián)的通路突顯了 NF-κB 信號在細胞生理中的多樣性。

作為免疫的主要調控因子，NF-κB 調控促炎細胞因子（例如 TNF-α、IL-6）、趨化因子（例如 CXCL8）以及黏附分子（例如 ICAM-1）的表達，這些對于免疫細胞的募集和信號傳導至關重要。此外，它還通過上調抗凋亡基因（例如 BCL-2 和 XIAP）來支持細胞存活，確保免疫細胞在炎癥反應期間的持續(xù)存在。除了免疫功能外，NF-κB 還參與胚胎發(fā)育，特別是在淋巴器官發(fā)生和 B 細胞分化方面。

失調的 NF-κB 信號轉導會導致多種病理狀況。在諸如類風濕關節(jié)炎（RA）等慢性炎癥性疾病中，持續(xù)的 NF-κB 激活會促使滑膜成纖維細胞增殖以及促炎細胞因子的釋放，從而加劇關節(jié)破壞。同樣，在包括霍奇金淋巴瘤和彌漫性大 B 細胞淋巴瘤（DLBCL）在內(nèi)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤中，NF-κB 的持續(xù)活性是其特征之一，它能促進腫瘤細胞存活、增殖以及對化療產(chǎn)生耐藥性。此外，在諸如阿爾茨海默?。ˋD）等神經(jīng)退行性疾病中，小膠質細胞中 NF-κB 的激活會通過誘導促炎細胞因子和氧化應激加劇神經(jīng)炎癥，從而加速神經(jīng)元損傷。

鑒于 NF-κB 在正常生理和疾病中的雙重作用，它是一個很有前景的治療靶點。然而，由于其在免疫穩(wěn)態(tài)中的基礎作用，全面抑制 NF-κB 存在挑戰(zhàn)。針對其特定亞基（例如 RelA）或上游調控因子（例如 IKKβ）進行靶向治療，為治療炎癥和癌癥提供了潛在策略，同時可將其全身性免疫抑制的風險降至最低。

在這篇綜述中，作者們?nèi)鎸徱暳?NF-κB 信號通路，包括其激活途徑、基因調控網(wǎng)絡、生理功能以及病理意義，還探討了在各種疾病中靶向 NF-κB 的治療策略的最新進展。

經(jīng)典的和非經(jīng)典的 NF-κB 信號通路

經(jīng)典和非經(jīng)典 NF-κB 信號通路的負反饋及交叉調節(jié)

NF-κB 二聚體的組成

NF-κB 轉錄調控模型

NF-κB 生理作用的示意圖

疾病中異常的 NF-κB 活性

聚焦于 NF-κB 信號通路的藥物靶向策略

NF-κB 抑制劑概述

NF-κB是一個蛋白質家族，當身體經(jīng)歷壓力或遭遇感染因子時會被激活。這一蛋白質家族通過多種控制機制進行調節(jié)，提供了多種精細調整其激活狀態(tài)的機會。鑒于 NF-κB 參與了廣泛的生理和病理過程，如何在健康和疾病狀態(tài)下對其活性進行恰當?shù)恼{節(jié)，成為藥理學領域的一大挑戰(zhàn)。幸運的是，制藥行業(yè)如今擁有了不斷擴大的工具庫，包括抗體、小分子、反義 RNA 以及其他靶向療法，這些工具在各種情境下都能以令人矚目的特異性發(fā)揮作用。然而，這些多樣化的治療選擇往往價格高昂，且由相互競爭的公司生產(chǎn)，這給醫(yī)生設計有效的治療方案帶來了復雜性。隨著時間的推移，隨著專利到期和價格可能下降，我們可以期待一個未來——那時盡職盡責的醫(yī)生在制定治療計劃時能有更大的靈活性以將多種治療手段結合起來。

論文鏈接：

1. https://www.cell.com/cell/abstract/0092-8674(86)90807-X

2. https://link.springer.com/article/10.1007/s44466-025-00014-0