整理：雨過天晴

審核：張鼎教授、鷹版

隨著靶向治療的快速發(fā)展，驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性肺癌患者的生存期不斷延長(zhǎng)，但腦轉(zhuǎn)移、腦膜轉(zhuǎn)移問題也日益凸顯。患者一旦發(fā)生腦轉(zhuǎn)移或腦膜轉(zhuǎn)移，則會(huì)嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，出現(xiàn)頭痛、嘔吐、肢體活動(dòng)障礙等諸多癥狀，甚至威脅生命，給患者和家庭都帶來(lái)巨大壓力。

在這篇文章中，小愛提煉了復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院張鼎教授于8月26日在“‘鼎’力攻堅(jiān)：肺癌腦轉(zhuǎn)移/軟腦（脊髓）膜轉(zhuǎn)移的突破與挑戰(zhàn)”直播中的精華內(nèi)容，對(duì)腦轉(zhuǎn)移和腦膜轉(zhuǎn)移的治療策略、藥物選擇以及并發(fā)癥處理等焦點(diǎn)話題進(jìn)行系統(tǒng)講解，供患者及家屬們借鑒參考。

問：患者在發(fā)生腦轉(zhuǎn)移前通常會(huì)有哪些預(yù)警信號(hào)？一旦出現(xiàn)精神狀態(tài)、感覺障礙、運(yùn)動(dòng)障礙等癥狀表現(xiàn)，是否意味著腦轉(zhuǎn)移已經(jīng)比較嚴(yán)重？

張鼎教授：針對(duì)腦轉(zhuǎn)移的預(yù)警信號(hào)及癥狀意義，需結(jié)合腫瘤分期與隨訪情況綜合分析。當(dāng)前早篩早診普及，早期與晚期腫瘤的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生時(shí)間差異顯著，晚期患者確診時(shí)若已達(dá)Ⅳ期（全身轉(zhuǎn)移），初診伴隨腦轉(zhuǎn)移的比例可達(dá)1/4至1/3；而術(shù)后患者的腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)則隨分期升高而增加，ⅢA期或Ⅲ期患者即便無(wú)癥狀，通過增強(qiáng)磁共振也可檢出25%-30%已存在腦轉(zhuǎn)移。

晚期患者的隨訪存在明顯弊端：全國(guó)增強(qiáng)磁共振掃描開展不均，部分醫(yī)院因設(shè)備不足、掃描耗時(shí)久，難以常規(guī)開展；還有機(jī)構(gòu)用頭顱CT（或增強(qiáng)）或PET-CT替代，無(wú)法發(fā)現(xiàn)微小病灶。實(shí)際上，晚期患者腦部隨訪必須依賴增強(qiáng)磁共振，且掃描層厚需足夠薄，目前很多醫(yī)院5-8毫米的層厚容易漏診。早期發(fā)現(xiàn)微小病灶，既能及時(shí)跟蹤，若位于腦干等關(guān)鍵部位還能盡早進(jìn)行立體定向放療。雖然靶向藥、免疫藥對(duì)腦部病灶有效，但部分患者用藥后病灶無(wú)法消除或易耐藥，臨床已證實(shí)“靶向藥+立體定向放療”療效遠(yuǎn)優(yōu)于單用靶向藥，尤其當(dāng)藥物治療進(jìn)入平臺(tái)期時(shí)，需及時(shí)加用立體定向放療。

術(shù)后隨訪易存在認(rèn)知誤區(qū)：外科醫(yī)生常聚焦肺部CT，認(rèn)為肺部無(wú)復(fù)發(fā)即整體無(wú)復(fù)發(fā)，卻忽視肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)多經(jīng)血液循環(huán)播散，不少患者肺部正常卻已腦轉(zhuǎn)移。病灶較小時(shí)顱內(nèi)壓正常（，可以無(wú)任何癥狀；一旦突破臨界值，癥狀會(huì)突然加重（如癱瘓、癲癇），此時(shí)治療難度驟增。因此早期發(fā)現(xiàn)病灶、提前規(guī)劃治療，才能讓患者在無(wú)癥狀時(shí)維持正常生活。

不同分期術(shù)后患者的隨訪頻率需區(qū)分：ⅠB期至ⅡB期患者前三年腦轉(zhuǎn)移概率低，首次腦部檢查無(wú)異常后，可每年或每?jī)赡曜鲆淮卧鰪?qiáng)磁共振；Ⅲ期患者需每3-6個(gè)月復(fù)查，出現(xiàn)不適立即就醫(yī)。此外，腦膜轉(zhuǎn)移診斷難度遠(yuǎn)大于腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移（二者發(fā)病通道與基因類型不同，可能同時(shí)存在），術(shù)后長(zhǎng)期隨訪需同時(shí)警惕。

綜上，腦轉(zhuǎn)移早期多無(wú)癥狀，不能依賴癥狀判斷，需通過規(guī)范增強(qiáng)磁共振隨訪實(shí)現(xiàn)早發(fā)現(xiàn)。無(wú)論晚期還是術(shù)后患者，均需按分期制定隨訪方案，重視增強(qiáng)磁共振的“增強(qiáng)”環(huán)節(jié)與層厚，盡早干預(yù)才能有效控制病情、改善預(yù)后。

問：腦部也會(huì)分為大腦、小腦、腦干、腦膜等很多部位，肺癌腦轉(zhuǎn)移更常見于大腦的哪些部位？這些不同的轉(zhuǎn)移部位，預(yù)后是否存在著顯著差異？

張鼎教授：從臨床觀察來(lái)看，腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移中，大腦因體積占比高，是最常見的轉(zhuǎn)移部位；小腦的轉(zhuǎn)移發(fā)生率也不低，同樣屬于高發(fā)區(qū)域。而硬腦膜轉(zhuǎn)移雖并非完全不會(huì)發(fā)生（包括顱骨也可能出現(xiàn)轉(zhuǎn)移），但由于硬腦膜不位于大腦皮層及功能區(qū)，引發(fā)的神經(jīng)功能癥狀不明顯，因此當(dāng)前并非臨床關(guān)注重點(diǎn)。

關(guān)于不同轉(zhuǎn)移部位的預(yù)后，目前尚無(wú)大規(guī)模研究證實(shí)“轉(zhuǎn)移到某一部位就必然導(dǎo)致更高死亡率”，腦轉(zhuǎn)移的隨機(jī)性較強(qiáng)，預(yù)后更多由患者類型、基因突變類型、治療可及性等因素共同決定，并非簡(jiǎn)單以“大腦轉(zhuǎn)移比小腦轉(zhuǎn)移更危險(xiǎn)”來(lái)判定。不過，腦干轉(zhuǎn)移是公認(rèn)的高風(fēng)險(xiǎn)情況，腦干作為人體心跳、呼吸等基礎(chǔ)生命活動(dòng)的中樞，若此處出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶，未及時(shí)發(fā)現(xiàn)可能引發(fā)猝死。即便早期發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行放療，治療過程中病灶水腫也可能危及生命，因此腦干轉(zhuǎn)移的治療需經(jīng)驗(yàn)豐富的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)謹(jǐn)慎評(píng)估。

除部位外，影響肺癌腦轉(zhuǎn)移預(yù)后的關(guān)鍵因素還包括以下兩點(diǎn)：

一是轉(zhuǎn)移瘤總體積負(fù)荷（占顱腔體積）。腦轉(zhuǎn)移瘤對(duì)病情的影響，并非由單個(gè)病灶的大小或數(shù)量決定，而是取決于所有病灶的總體積占腦部體積的比例，以及是否因壓迫（功能區(qū)）導(dǎo)致顱內(nèi)壓異常。即便單個(gè)病灶不大，若數(shù)量多、總負(fù)荷高，仍可能引發(fā)嚴(yán)重問題。

二是肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的“小病大水腫”特性。這類轉(zhuǎn)移灶往往體積較小，但周圍水腫帶卻非常大，水腫引發(fā)的顱內(nèi)壓升高、神經(jīng)壓迫，可能比病灶本身更影響患者狀態(tài)，也是臨床治療中需重點(diǎn)應(yīng)對(duì)的問題。

在治療策略上，需根據(jù)總體積負(fù)荷調(diào)整方案：若轉(zhuǎn)移瘤總負(fù)荷已達(dá)極限（如患者出現(xiàn)昏迷、癲癇等癥狀），不可急于開展全腦放療，放療前3天可能導(dǎo)致病灶水腫加重，就像腿部摔傷后數(shù)天內(nèi)水腫加劇一樣，此時(shí)水腫會(huì)迅速填滿脫水治療騰出的顱內(nèi)空間，甚至壓迫腦部血管導(dǎo)致不可逆的神經(jīng)壞死，如同腦梗塞般危及生命。正確的思路應(yīng)是先通過脫水治療緩解癥狀，再借助靶向藥或免疫治療逐步縮小病灶，待總負(fù)荷降低后，針對(duì)較大或典型病灶開展精準(zhǔn)放療，以保障患者生活質(zhì)量。

此外，當(dāng)前腫瘤學(xué)領(lǐng)域的藥物研究多將有癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者排除在外，導(dǎo)致缺乏針對(duì)不同轉(zhuǎn)移部位預(yù)后的精準(zhǔn)數(shù)據(jù)，也進(jìn)一步說(shuō)明腦轉(zhuǎn)移的治療需個(gè)體化評(píng)估，不存在“標(biāo)準(zhǔn)化流程”，臨床中需結(jié)合患者具體情況動(dòng)態(tài)調(diào)整方案。

問：現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示，驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性和陰性的患者相比，發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)更高，這是什么原因？是腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性決定的嗎？以ROS1為例，ROS1融合與腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是否存在一些相關(guān)性？

張鼎教授：目前臨床已形成定論，攜帶靶向驅(qū)動(dòng)基因突變的肺癌患者，發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的概率遠(yuǎn)高于無(wú)驅(qū)動(dòng)突變的患者，且這種相關(guān)性十分顯著，核心原因與腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性密切相關(guān)。

以ROS1融合基因?yàn)槔渑c肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)存在明確關(guān)聯(lián)。從基因特性來(lái)看，ROS1與另一種常見驅(qū)動(dòng)基因（ALK）存在約60%的基因同源性，而ALK融合型肺癌本身就是腦轉(zhuǎn)移高發(fā)類型，這種同源性也使得ROS1融合型肺癌在腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)上呈現(xiàn)相似特征。不過需注意，ROS1融合在肺癌中的總體發(fā)生率較低，僅約1%-2%，因此絕對(duì)患者數(shù)量相對(duì)有限。結(jié)合2022年官方數(shù)據(jù)（我國(guó)新發(fā)肺癌約106.6萬(wàn)例）估算，若按2%的發(fā)生率計(jì)算，每年新發(fā)ROS1融合型肺癌約2萬(wàn)人，其中包含早期與晚期患者。隨著早篩早診普及，早期ROS1融合型肺癌患者占比逐漸增加，這類患者經(jīng)手術(shù)治療后，腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)會(huì)低于晚期患者；但對(duì)于晚期ROS1融合型肺癌患者，腦轉(zhuǎn)移仍是需重點(diǎn)警惕的問題 。臨床中不乏此類案例，部分患者因初始檢測(cè)技術(shù)局限未檢出ROS1融合，僅接受常規(guī)化療、免疫治療，約兩年后便出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，后續(xù)通過腦脊液動(dòng)態(tài)檢測(cè)才明確突變類型。

從更廣泛的驅(qū)動(dòng)基因人群來(lái)看，以與ROS1同源的ALK基因?yàn)槔?，臨床觀察發(fā)現(xiàn)，ALK突變型肺癌患者的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率顯著高于普通人群，呈現(xiàn)“腦轉(zhuǎn)移人群中驅(qū)動(dòng)基因突變富集”的特點(diǎn)。這一現(xiàn)象也間接印證了ROS1融合與腦轉(zhuǎn)移的關(guān)聯(lián)性，二者均在“年輕、不吸煙女性”群體中高發(fā)，且這類患者的肺癌發(fā)生常與基因易感性密切相關(guān)。

臨床中發(fā)現(xiàn)，年輕不吸煙肺癌患者的發(fā)病多存在家族遺傳傾向，由于基因穩(wěn)定性較差，即便未長(zhǎng)期暴露于吸煙、油煙等外界危險(xiǎn)因素，仍可能較早發(fā)生癌變。因此，針對(duì)這類攜帶ROS1等驅(qū)動(dòng)基因的年輕患者，除了對(duì)患者本人進(jìn)行抗癌治療外，還需對(duì)其家族成員進(jìn)行體檢指導(dǎo)，通過早期篩查降低家族內(nèi)晚期肺癌及腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

問：以ROS1患者為例，部分在初次確診時(shí)就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的患者與無(wú)腦轉(zhuǎn)移的患者相比，治療策略或治療重點(diǎn)存在哪些差異？

張鼎教授：針對(duì)ROS1陽(yáng)性肺癌患者中，初次確診時(shí)已存在腦轉(zhuǎn)移與無(wú)腦轉(zhuǎn)移患者在治療策略及重點(diǎn)上的差異，可從疾病特征、藥物選擇、綜合干預(yù)等維度展開分析。

從疾病本質(zhì)來(lái)看，肺癌轉(zhuǎn)移遵循“種子與土壤學(xué)說(shuō)”，轉(zhuǎn)移能力與癌細(xì)胞的基因特性、分子生物學(xué)特征密切相關(guān)。若患者初次確診時(shí)已出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，且多為全身多處轉(zhuǎn)移，往往提示癌細(xì)胞的侵襲性較強(qiáng)；而無(wú)腦轉(zhuǎn)移的患者，其癌細(xì)胞克隆相對(duì)不易向腦部定植，疾病進(jìn)展模式存在明顯區(qū)別，這也為后續(xù)治療策略的制定提供了核心依據(jù)。

在藥物選擇的優(yōu)先級(jí)上，兩類患者存在顯著差異。對(duì)于確診時(shí)已存在腦轉(zhuǎn)移的患者，需優(yōu)先選用入腦能力強(qiáng)、對(duì)腦轉(zhuǎn)移病灶控制效果明確的藥物。從現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)來(lái)看，如瑞普替尼在腦轉(zhuǎn)移治療中展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)，其無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）可達(dá)到近3年，遠(yuǎn)高于其他藥物1-1.5年的水平，能更有效地控制腦部病灶進(jìn)展，腦部病灶若無(wú)法得到有效控制，將直接影響患者生存質(zhì)量與生存期，因此“強(qiáng)效入腦”是這類患者藥物選擇的核心原則。

而對(duì)于無(wú)腦轉(zhuǎn)移的患者，藥物選擇可結(jié)合實(shí)際情況更靈活地平衡。一方面，近年來(lái)ROS1陽(yáng)性肺癌的治療藥物更新迅速，如瑞普替尼等新藥的臨床數(shù)據(jù)表現(xiàn)良好，為治療提供了更多選項(xiàng)；另一方面，需綜合考慮患者的經(jīng)濟(jì)水平、各地醫(yī)保政策差異等現(xiàn)實(shí)因素。若患者經(jīng)濟(jì)條件有限或特定藥物未納入當(dāng)?shù)蒯t(yī)保，在不影響整體治療效果的前提下，可選擇性價(jià)比更高的藥物，無(wú)需過度追求“強(qiáng)效入腦”屬性的藥物。

此外，兩類患者均需重視“綜合治療”的理念，尤其是動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)與局部干預(yù)的結(jié)合。對(duì)于腦轉(zhuǎn)移患者，即便選用了強(qiáng)效入腦藥物，仍需動(dòng)態(tài)觀察腦部病灶變化：若藥物治療進(jìn)入平臺(tái)期，病灶無(wú)法進(jìn)一步縮小或出現(xiàn)進(jìn)展，需及時(shí)采用精準(zhǔn)放療（如立體定向放療），快速降低腦部病灶負(fù)荷，避免病情惡化。而對(duì)于無(wú)腦轉(zhuǎn)移的患者，在藥物治療起效后，若出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)、寡轉(zhuǎn)移或寡殘留病灶，同樣建議通過高精度立體定向放療干預(yù)，將耐藥細(xì)胞株清除在萌芽階段。

現(xiàn)有臨床研究已證實(shí)，針對(duì)這類寡殘留或局部復(fù)發(fā)病灶，采用局部放療聯(lián)合藥物治療，相比單純藥物治療，可使患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）延長(zhǎng)四倍。因此，無(wú)論患者是否存在腦轉(zhuǎn)移，ROS1陽(yáng)性肺癌的治療均需突破“單一藥物治療”的局限，通過“藥物+ 局部精準(zhǔn)干預(yù)”的綜合模式，最大限度延長(zhǎng)患者獲益，提升治療效果。

問：患者在使用ROS1抑制劑過程中，出現(xiàn)顱內(nèi)病變，但顱外病變未出現(xiàn)進(jìn)展，采用放療進(jìn)行局部治療后，是否還可以沿用原靶向治療方案？

張鼎教授：從疾病機(jī)制來(lái)看，即便當(dāng)前各類靶向藥物的入腦率不斷提升，部分藥物甚至被宣傳入腦效果優(yōu)異，但臨床實(shí)際中，藥物在腦部的濃度仍普遍低于外周組織，這使得腦部常成為最先出現(xiàn)耐藥、發(fā)生病灶進(jìn)展的部位。不過，若顱內(nèi)進(jìn)展表現(xiàn)為寡病灶（臨床中通常將3-5個(gè)以下病灶定義為寡病灶），并非廣泛進(jìn)展，那么局部干預(yù)而非盲目更換全身靶向方案，往往是更合理的選擇。

在局部治療手段的選擇上，立體定向放療（如伽瑪?shù)叮┦轻槍?duì)此類顱內(nèi)寡病灶的優(yōu)選方案。對(duì)于3公分以下的顱內(nèi)病灶，立體定向放療已成為臨床公認(rèn)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，通常單次治療即可完成，能快速實(shí)現(xiàn)病灶控制，部分患者治療后半年至一年可達(dá)到完全緩解，達(dá)到事半功倍的效果，且治療成本相對(duì)可控。從費(fèi)用來(lái)看，伽瑪?shù)吨委熧M(fèi)用通常最有性價(jià)比，遠(yuǎn)低于肺癌手術(shù)5-7萬(wàn)元的常規(guī)花費(fèi)；相比之下，質(zhì)子重離子治療雖存在技術(shù)優(yōu)勢(shì)，但目前性價(jià)比偏低，即便部分地區(qū)費(fèi)用降至10萬(wàn)元左右（最高可達(dá)30-40萬(wàn)/療程），仍難以作為普遍推薦。不過，需注意的是，高精尖放射設(shè)備的可及性存在地域差異，部分地區(qū)可能因設(shè)備短缺或醫(yī)保政策不同，導(dǎo)致治療選擇受限，這種情況下需結(jié)合當(dāng)?shù)貙?shí)際條件調(diào)整方案。

關(guān)于是否需要更換原靶向治療方案，核心判斷標(biāo)準(zhǔn)是 “顱外病灶的控制狀態(tài)”。若顱外病灶通過原方案仍能穩(wěn)定控制，不建議因單純顱內(nèi)寡進(jìn)展而盲目換藥。一方面，ROS1抑制劑的可選藥物數(shù)量有限，過早更換可能導(dǎo)致后續(xù)無(wú)藥可用，且新方案未必能達(dá)到原方案對(duì)顱外病灶的控制效果；另一方面，臨床治療的關(guān)鍵是以最小調(diào)整實(shí)現(xiàn)最優(yōu)控制，在原方案對(duì)全身大部分病灶有效時(shí)，通過局部放療解決顱內(nèi)進(jìn)展，既能保留原方案的療效，又能避免全身治療方案變動(dòng)帶來(lái)的不確定性。

當(dāng)然，在局部放療后，需結(jié)合患者具體情況進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整與密切監(jiān)測(cè)：其一，關(guān)于藥物劑量是否加量，需謹(jǐn)慎評(píng)估。目前并非所有ROS1抑制劑都有明確的劑量調(diào)整研究數(shù)據(jù)，且患者對(duì)藥物的耐受性存在差異，盲目加量可能增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，需結(jié)合藥物特性與患者身體狀況綜合判斷；其二，需加強(qiáng)療效監(jiān)測(cè)，定期通過影像學(xué)檢查（如增強(qiáng)磁共振）觀察顱內(nèi)病灶變化，同時(shí)關(guān)注患者癥狀與影像報(bào)告的匹配度，臨床中存在患者出現(xiàn)癥狀但影像未顯示明顯轉(zhuǎn)移進(jìn)展的情況，需警惕軟腦膜轉(zhuǎn)移等特殊情況，避免漏診或誤判；其三，若后續(xù)出現(xiàn)顱內(nèi)病灶持續(xù)進(jìn)展、顱外病灶也失去控制，或出現(xiàn)廣泛耐藥，則需及時(shí)評(píng)估更換治療方案的必要性，確保治療策略始終貼合病情變化。

總體而言，對(duì)于ROS1抑制劑治療中“顱內(nèi)進(jìn)展、顱外穩(wěn)定”的患者，優(yōu)先推薦“局部立體定向放療+沿用原靶向方案”的組合模式，通過穩(wěn)扎穩(wěn)打的策略，最大限度延長(zhǎng)患者生存期與生活質(zhì)量，同時(shí)根據(jù)設(shè)備可及性、醫(yī)保政策、患者耐受性等實(shí)際因素靈活調(diào)整，避免過度治療或過早換藥帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。

問：腦脊液是否會(huì)比血液更容易反饋腦部突變情況？如果靶向治療期間出現(xiàn)新發(fā)腦轉(zhuǎn)移，是否一定要抽取腦脊液進(jìn)行檢測(cè)？

張鼎教授：從檢測(cè)原理與陽(yáng)性率差異來(lái)看，腦脊液檢測(cè)與血液檢測(cè)的有效性需結(jié)合患者的腦部病變類型區(qū)分討論。從檢測(cè)有效性看，二者差異核心在腦部病變類型。腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移是癌細(xì)胞進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)內(nèi)部，腫瘤代謝產(chǎn)物極少進(jìn)入腦脊液，即便有3-5個(gè)病灶且無(wú)腦膜轉(zhuǎn)移癥狀，腰穿腦脊液基因測(cè)序陽(yáng)性率低；而軟腦膜轉(zhuǎn)移時(shí)癌細(xì)胞直接進(jìn)入腦脊液，代謝產(chǎn)物及癌細(xì)胞本身含量高，檢測(cè)陽(yáng)性率顯著更高。

對(duì)比外周血檢測(cè)，雖然操作便捷、普及度高，但在腦轉(zhuǎn)移（尤其腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移）場(chǎng)景中局限明顯。部分患者靶向治療期間新發(fā)腦轉(zhuǎn)移、顱外控制良好，僅靠外周血檢測(cè)常呈“無(wú)突變”結(jié)果，無(wú)法為腦部治療調(diào)整提供依據(jù)，臨床中此類無(wú)效檢測(cè)較常見。

關(guān)于新發(fā)腦轉(zhuǎn)移是否需做腦脊液檢測(cè)，關(guān)鍵看是否懷疑腦膜轉(zhuǎn)移：

若為典型腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移，影像示腦實(shí)質(zhì)病灶，因腦脊液檢測(cè)陽(yáng)性率低，且有操作耗時(shí)且有風(fēng)險(xiǎn)，不建議常規(guī)檢測(cè)，優(yōu)先通過影像評(píng)估與局部治療（如立體定向放療）控制，觀察原方案顱外效果再定是否調(diào)整。

若有疑似軟腦膜轉(zhuǎn)移癥狀（如持續(xù)頭痛、腦膜刺激征等）或影像提示腦膜受累，建議檢測(cè)，此時(shí)陽(yáng)性率高，可為更換強(qiáng)效入腦藥物等方案調(diào)整提供依據(jù)。

此外，腦脊液檢測(cè)（腰穿）安全性與術(shù)前評(píng)估、操作熟練度相關(guān)。術(shù)前需通過增強(qiáng)磁共振排除梗阻性腦積水等腦疝風(fēng)險(xiǎn)，熟練醫(yī)生操作下5-10分鐘即可完成，患者疼痛感輕、不良反應(yīng)少，安全性較高，無(wú)需過度擔(dān)憂。

問：患者為ROS1突變，服用克唑替尼36個(gè)月，中途因多發(fā)腦轉(zhuǎn)進(jìn)行過伽瑪?shù)吨委?，后查出腦膜轉(zhuǎn)，服用瑞普替尼不足量，一個(gè)月后復(fù)查腦核磁，部分腦膜病灶縮小減少，但有一個(gè)顱內(nèi)實(shí)體病灶增大0.6cm。請(qǐng)問，這種情況如何處理？

張鼎教授：首先，需要評(píng)估患者神經(jīng)功能狀態(tài)。腦膜轉(zhuǎn)移治療的關(guān)鍵參考標(biāo)準(zhǔn)是神經(jīng)功能異常情況，需明確患者當(dāng)前是否存在癲癇、肢體活動(dòng)障礙等癥狀，這些癥狀對(duì)生活質(zhì)量影響程度如何，與服用瑞普替尼前相比是否有改善、是否新增異常。若癥狀無(wú)加重甚至緩解，說(shuō)明藥物對(duì)整體病情仍有一定控制作用，無(wú)需急于換藥。

其次，優(yōu)先調(diào)整瑞普替尼用量。需先明確瑞普替尼不足量的原因，若因不良反應(yīng)導(dǎo)致劑量降低，在患者耐受范圍內(nèi)，建議盡量恢復(fù)至足量。不足量可能導(dǎo)致部分病灶（如增大的顱內(nèi)實(shí)體病灶）控制不足，足量用藥或能增強(qiáng)對(duì)病灶的抑制效果。

再者，針對(duì)增大的顱內(nèi)實(shí)體病灶考慮局部干預(yù)。若該病灶直徑在3cm以下，且醫(yī)院具備相關(guān)設(shè)備，建議評(píng)估后進(jìn)行伽瑪?shù)吨委?，快速控制這一進(jìn)展病灶；同時(shí)需由放療科醫(yī)生判斷病灶增大是否為既往伽瑪?shù)吨委熀蟮膲乃婪磻?yīng)，放療后病灶壞死較常見，若為壞死，可在原有治療基礎(chǔ)上聯(lián)合對(duì)癥處理（如脫水治療），無(wú)需盲目調(diào)整方案。

此外，需強(qiáng)調(diào)治療方案的個(gè)體化與溝通原則。目前僅通過信息描述給出的建議僅供參考，實(shí)際調(diào)整需結(jié)合患者完整病歷資料，與醫(yī)療團(tuán)隊(duì)及家屬充分溝通。

問：患者為36歲男性，無(wú)不良嗜好，2025年1月確診右肺腺癌Ⅳb期，RET陽(yáng)性，抑癌基因TP53、CDKN1/2突變。2025年1月份開始服用賽普替尼7個(gè)月，8月份CT和MRI提示，原發(fā)灶無(wú)明顯增大，但腦部出現(xiàn)2處新發(fā)病灶（4mm），CEA一月份為60，中間降低，現(xiàn)在又升至60多。請(qǐng)問，后續(xù)有哪些治療建議？

張鼎教授：首先，優(yōu)先評(píng)估賽普替尼用藥劑量與耐受性。RET突變屬罕見靶點(diǎn)，雖賽普替尼有推薦劑量，但臨床中需結(jié)合患者耐受度摸索可耐受的最大劑量。若當(dāng)前未足量服用，且患者身體可承受，建議嘗試逐步加至足量，以提升腦部藥物濃度，增強(qiáng)對(duì)新發(fā)腦轉(zhuǎn)移灶的抑制效果；需注意，賽普替尼不良反應(yīng)相對(duì)較明顯，加量過程中需密切監(jiān)測(cè)患者耐受情況，避免因不良反應(yīng)影響治療持續(xù)性。

其次，建議聯(lián)合貝伐珠單抗治療。若患者因經(jīng)濟(jì)因素或耐受性無(wú)法加量賽普替尼，或加量后效果仍不理想，可考慮每三周聯(lián)合貝伐珠單抗（初始劑量可從400mg起），利用其抗血管生成作用輔助控制病灶。臨床研究提示，此類聯(lián)合方案可延長(zhǎng)患者無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），且能輔助降低CEA等腫瘤標(biāo)志物水平，同時(shí)對(duì)體部潛在微小病灶也有控制作用；需警惕貝伐珠單抗可能引發(fā)的出血風(fēng)險(xiǎn)，治療前需評(píng)估患者出血傾向，治療中動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。

再者，暫不優(yōu)先推薦伽瑪?shù)吨委煟瑒?dòng)態(tài)觀察腦轉(zhuǎn)移灶變化。當(dāng)前腦部新發(fā)病灶僅4mm，屬于微小病灶，伽瑪?shù)秾?duì)1-3cm病灶治療價(jià)值更高，4mm病灶行伽瑪?shù)缎詢r(jià)比偏低，且暫無(wú)需緊急局部干預(yù)。建議通過后續(xù)MRI復(fù)查（如每2-3個(gè)月一次）密切監(jiān)測(cè)病灶大小，若病灶持續(xù)增大（如超過1cm）或數(shù)量增多，再評(píng)估伽瑪?shù)吨委煹谋匾?，避免過度治療。

問：患者為ROS1基因突變，服用恩曲替尼，7個(gè)月前腦部出現(xiàn)11個(gè)轉(zhuǎn)移灶，進(jìn)行伽瑪?shù)吨委熀蟀┡呖乖兴陆?。但目前癌胚抗原持續(xù)升高（近三個(gè)月分別為50、60、80），沒有不適，通過PET-CT排查，顱外沒有轉(zhuǎn)移，腦部磁共振顯示腦膜略增厚。腰穿未查到癌細(xì)胞，腦脊液壓力200，癌胚抗原93。請(qǐng)問是否要調(diào)整治療方案？

張鼎教授：首先，患者CEA持續(xù)升高，且腦脊液壓力達(dá)200，已明顯偏高。即便無(wú)頭痛、視力異常、走路不穩(wěn)等癥狀，也提示可能存在腦膜轉(zhuǎn)移相關(guān)顱內(nèi)環(huán)境改變，部分患者腦室未擴(kuò)張也可能出現(xiàn)顱內(nèi)高壓，不能僅憑腦室形態(tài)判斷。

其次，腦膜轉(zhuǎn)移判定需綜合檢查，不能依賴單一項(xiàng)目。影像精度影響極大，華山醫(yī)院用0.5毫米薄層增強(qiáng)磁共振，定位精度0.2毫米，而部分醫(yī)院5-7毫米厚層易漏灶；腰穿未查見癌細(xì)胞也不能排除轉(zhuǎn)移，因?yàn)槟[瘤細(xì)胞分布隨機(jī)，取樣可能未覆蓋，但腦脊液CEA與壓力變化更能反映腫瘤代謝與顱內(nèi)情況。

再者，治療調(diào)整需優(yōu)先關(guān)注癥狀與神經(jīng)功能，而非僅看輔助檢查。臨床中常有磁共振“正常”但已出現(xiàn)細(xì)微癥狀的情況，個(gè)人常對(duì)患者宣教：出現(xiàn)異常感覺（如輕微頭痛、視力模糊）需及時(shí)反饋，即便磁共振無(wú)異常，癥狀加重也不能忽視。中醫(yī)“感覺不適即有病變”的理念，在此類情況中具有參考意義。該患者雖無(wú)癥狀，但腦脊液指標(biāo)異常提示當(dāng)前治療對(duì)腦部控制可能不足，需密切監(jiān)測(cè)。另外，患者此前伽瑪?shù)吨委熀侠恚罄m(xù)仍需重點(diǎn)追蹤神經(jīng)功能，不可放松警惕。

需要提醒的是，因缺乏當(dāng)面溝通，以上僅供家屬參考。建議在當(dāng)前診療機(jī)構(gòu)進(jìn)一步監(jiān)測(cè)，定期復(fù)查腦脊液壓力與CEA、用高精度薄層增強(qiáng)磁共振排查病灶，同時(shí)關(guān)注自身癥狀，出現(xiàn)異常及時(shí)溝通，綜合所有信息判斷是否調(diào)整方案，避免憑單一檢查決定治療。

結(jié)束語(yǔ)

在直播最后，張鼎教授向患者與家屬們強(qiáng)調(diào)，當(dāng)出現(xiàn)神經(jīng)功能異常的感覺時(shí)，切勿隱瞞不說(shuō)。部分癥狀可能呈緩慢進(jìn)展趨勢(shì)，會(huì)從輕微逐漸加重、從少數(shù)癥狀逐漸增多，只有做到早期發(fā)現(xiàn)，及時(shí)調(diào)整治療方案，才有可能讓受損的神經(jīng)功能盡量恢復(fù)，接近正常狀態(tài)。此外，在精細(xì)化管理神經(jīng)功能的基礎(chǔ)上，若神經(jīng)功能異常已影響到生活自理能力，如出現(xiàn)癲癇、嚴(yán)重頭痛、視力受損等明顯影響生活質(zhì)量的癥狀時(shí)，需果斷調(diào)整或改進(jìn)治療方案，不可猶豫；若后續(xù)已無(wú)方案可換，神經(jīng)功能可能會(huì)逐漸減退，但盡早干預(yù)仍能最大程度延緩這一過程，保障患者生活質(zhì)量。

我國(guó)每年腫瘤新發(fā)患者近500萬(wàn)，其中肺癌年新發(fā)約100-110萬(wàn)，而不僅是肺癌，乳腺癌等其他類型腫瘤也容易出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移或腦膜轉(zhuǎn)移，因此，關(guān)于腦轉(zhuǎn)移、腦膜轉(zhuǎn)移的科普知識(shí)，對(duì)所有癌癥患者及家屬都具有參考價(jià)值，這類人群都需關(guān)注相關(guān)診療要點(diǎn)。

張鼎 教授

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院

呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科副主任醫(yī)師、醫(yī)學(xué)博士

CSCO會(huì)員、國(guó)際肺癌聯(lián)盟會(huì)員、上海醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌學(xué)組會(huì)員

中國(guó)腦及腦膜瘤研究協(xié)作組發(fā)起人之一

《肺癌軟腦膜轉(zhuǎn)移專家共識(shí)2025》參與人之一

2024年“醫(yī)路書香”上海市醫(yī)務(wù)職工讀書系列活動(dòng)之慶祝建國(guó)75周年原創(chuàng)詩(shī)歌征集大賽“優(yōu)勝獎(jiǎng)"

2023年復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院“十佳醫(yī)主播”稱號(hào)

2023年華山醫(yī)院院感先進(jìn)個(gè)人

2020獲聘：西藏昌都市醫(yī)療衛(wèi)生援藏專家?guī)焯仄笇＜?/p>

2016-2017年度華山醫(yī)院優(yōu)秀共產(chǎn)黨員

2016年度華山醫(yī)院“援邊援外特別貢獻(xiàn)獎(jiǎng)”

2015年美國(guó)胸科學(xué)科（ATS）青年醫(yī)師旅行獎(jiǎng)獲得者

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