撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

每年全球有 70 萬(wàn)例耐藥性疾病導(dǎo)致的死亡，按照目前的趨勢(shì)，到 2050 年這一數(shù)字預(yù)計(jì)將升至每年1000 萬(wàn)，其中多重耐藥（MDR）革蘭氏陰性菌尤其令人擔(dān)憂。抗菌肽（AMP）是解決耐藥性問(wèn)題的候選藥物。據(jù)悉，監(jiān)管機(jī)構(gòu)已批準(zhǔn)了 80 多種多肽類(lèi)藥物，還有 550-750 種多肽處于臨床或臨床前階段。隨著抗生素濫用情況日益嚴(yán)重，發(fā)現(xiàn)或生成抗菌肽的需求十分迫切。

2025 年 9 月 3 日 ， 軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院姜永強(qiáng)、任洪廣、劉鵬，國(guó)防科技大學(xué)黃震及安徽醫(yī)科大學(xué)、華中科技大學(xué)、浙江大學(xué)、湖南大學(xué)的研究人員合作，在 Cell 子刊Cell Reports上發(fā)表了題為：EBAMP: An efficient de novo broad-spectrum antimicrobial peptide discovery framework 的研究論文。

該研究開(kāi)發(fā)了一種基于 Transformer 的生成式 AI 模型——EBAMP，實(shí)現(xiàn)高效的從頭設(shè)計(jì)生成廣譜抗菌肽，能夠同時(shí)對(duì)抗細(xì)菌和真菌，且具有低毒性和低耐藥風(fēng)險(xiǎn)；

多肽是由氨基酸組成的寡聚體或聚合體，通常由 6-50 個(gè)氨基酸組成。在過(guò)去幾十年中，多肽合成和修飾化學(xué)技術(shù)的進(jìn)步促進(jìn)了抗菌肽（AMP）的發(fā)現(xiàn)和轉(zhuǎn)化。傳統(tǒng)的多肽類(lèi)藥物發(fā)現(xiàn)依賴(lài)于從自然界中識(shí)別功能肽，這極大地限制了候選藥物的搜索空間。此外，天然抗菌肽固有的局限性，例如生物活性低和細(xì)胞毒性副產(chǎn)物，促使人們研究新型抗菌肽的發(fā)現(xiàn)。

噬菌體展示和酵母展示等技術(shù)將搜索空間擴(kuò)展到了序列庫(kù)。然而，考慮到組成蛋白質(zhì)/多肽的 20 種標(biāo)準(zhǔn)氨基酸，一個(gè)由 50 個(gè)氨基酸組成的多肽就有高達(dá) 2050 種不同的潛在序列，即使對(duì)于最先進(jìn)的方法來(lái)說(shuō)，篩選整個(gè)序列庫(kù)也是一項(xiàng)無(wú)法完成的任務(wù)。為解決傳統(tǒng)多肽類(lèi)藥物發(fā)現(xiàn)方法存在的問(wèn)題，研究人員提出了機(jī)器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)模型，以實(shí)現(xiàn)快速且準(zhǔn)確的多肽類(lèi)藥物發(fā)現(xiàn)。

為解決現(xiàn)有的抗菌肽（AMP）設(shè)計(jì)生成方法的局限性，研究團(tuán)隊(duì)提出了一種名為EBAMP的兩階段生成-辨別框架，用于從頭設(shè)計(jì)廣譜抗菌肽，以同時(shí)對(duì)抗細(xì)菌和真菌。

EBAMP結(jié)合了基于 Transformer 的生成式 AI 模型和先進(jìn)的基于特征的篩選方法，以探索多肽空間并選擇多目標(biāo)候選多肽。對(duì) 256 個(gè)設(shè)計(jì)生成的抗菌肽序列的進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)測(cè)試表明，其中 96 個(gè)抗菌肽（37.5%）具有殺菌能力。排名前十的抗菌肽序列表現(xiàn)出低細(xì)胞毒性、低溶血性以及對(duì)多重耐藥菌和真菌的強(qiáng)抗菌效果（2 μg/mL 濃度下）。

在體內(nèi)小鼠全層皮膚傷口感染模型中，設(shè)計(jì)生成的抗菌肽對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌（細(xì)菌）和耳念珠菌（真菌）顯示出抑制作用，治療效果與抗生素相當(dāng)，但耐藥性?xún)A向更低。丙氨酸替代分析和分子動(dòng)力學(xué)及一步揭示了這些抗菌肽的功能關(guān)鍵位點(diǎn)。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• EBAMP 是一種用于從頭設(shè)計(jì)生成廣譜抗菌肽的有效框架；

• 生成的抗菌肽表現(xiàn)出低最小抑菌濃度（2 μg/mL）以及低毒性、低耐藥風(fēng)險(xiǎn)；

• 在生成的 256 種候選抗菌肽中，有 37.5% 表現(xiàn)出實(shí)驗(yàn)性的抗菌活性。

總的來(lái)說(shuō)，EBAMP 展示了大型生成式模型在廣譜抗菌肽發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用，并有望解決抗生素耐藥性問(wèn)題。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)00986-6