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手術(shù)治療局限性日益凸顯，NF1-PN的治療將走向何方？

引言

Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤?。∟F1）是由于NF1基因突變引起的常染色體顯性遺傳病，全世界新生兒發(fā)病率約為1/3000[1]。30%~50%的NF1患者會出現(xiàn)叢狀神經(jīng)纖維瘤（PN），通常在患兒出生時或出生后不久出現(xiàn)，瘤體生長迅速，每年中位增長率為15.9%[2]，可廣泛累及多系統(tǒng)，導(dǎo)致疼痛、畸形、功能障礙等嚴(yán)重癥狀。

長期控制、改善癥狀、縮小瘤體是NF1-PN的治療目標(biāo)，過去NF1-PN的治療選擇有限，僅限于手術(shù)[1]，但隨著對疾病認(rèn)識的深入和患者對長期預(yù)后需求的提升，手術(shù)治療在適用范圍和長期療效上的局限性逐漸凸顯。在今年6月21～24日在美國華盛頓召開的2025年全球神經(jīng)纖維瘤?。∟F）大會上，多項(xiàng)研究揭示了在NF1-PN診療現(xiàn)狀中的手術(shù)局限性，這一疾病亟需更多可選的治療方案。

從中國真實(shí)世界研究看NF1-PN手術(shù)切除的局限性：復(fù)發(fā)率高，療效難持久

神經(jīng)纖維瘤是一類良性的施萬細(xì)胞腫瘤，其中PN沿神經(jīng)叢生長，并可涉及多個神經(jīng)束和分支，多為先天性，隨年齡增長而逐漸增大，可累及頭頸部、眶內(nèi)、四肢、胸腹盆腔、脊椎椎管內(nèi)及神經(jīng)根、周圍神經(jīng)等部位[3]。從PN的生長特征可知，對其采取手術(shù)切除的方式將存在難以完全切除、易損傷神經(jīng)或重要組織導(dǎo)致術(shù)后功能障礙并發(fā)癥的難點(diǎn)。

根據(jù)切除瘤體的比例，手術(shù)方式可分為完全/近全切除（>90%）、次全切除（50%~90%）和姑息性部分切除（<50%）[1]。既往一項(xiàng)回顧性系列研究表明，只有15%的病例可以實(shí)現(xiàn)腫瘤完全切除[4]。多數(shù)患者因腫瘤位置特殊（如頭頸部、深部組織）或浸潤范圍廣，只能接受次全切除或部分切除，但是在接受部分或次全切除的患者中，43%發(fā)生PN再生長，5%~18%的患者出現(xiàn)永久性后遺癥（主要是神經(jīng)系統(tǒng)）[5]。

上述數(shù)據(jù)均來自國外，今年NF大會上我國學(xué)者發(fā)布了PROMISE研究，旨在明確中國人群中NF1的流行病學(xué)特征及臨床表型，并闡明PN的臨床特征及治療模式[6]。該項(xiàng)回顧性研究納入包括2019年1月至2024年5月期間就診于5家醫(yī)院的共2277例NF1患者。其中51.08%（1163/2277）的NF1患者會發(fā)生PN，PN診斷時患者的中位年齡為14歲，其中頭頸部（51.5%）是PN最常見的位置。觀察結(jié)果顯示：

手術(shù)切除率低，僅少數(shù)患者受益

在1163例NF1-PN患者，僅265例曾接受過手術(shù)治療，其中43.85%為部分切除，28.42%為次全切除，完全切除率僅27.69%。接受手術(shù)的患者(n=265)平均手術(shù)次數(shù)為1.14， 提示部分患者接受了2次及以上手術(shù)。

術(shù)后復(fù)發(fā)率高，疾病進(jìn)展難以遏制

對接受手術(shù)的NF1-PN患者進(jìn)行隨訪后顯示，基于無進(jìn)展生存期（PFS）提示，50%部分切除患者2年內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展，即使是完全切除，仍有50%完全切除患者4年內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展。

本次NF大會上發(fā)布的另一項(xiàng)病例報告報道了1例頸部PN術(shù)后復(fù)發(fā)案例，該名3歲枕頸區(qū)PN進(jìn)行性增大患兒接受手術(shù)切除，切除范圍達(dá)95%以上，術(shù)后定期行影像學(xué)隨訪，隨訪時間超過五年。結(jié)果顯示，術(shù)后4個月首次隨訪檢查時即發(fā)現(xiàn)患兒頸部PN顯著進(jìn)展，呈進(jìn)行性增大，術(shù)后不同時間點(diǎn)的影像學(xué)檢查均顯示頸部叢狀神經(jīng)纖維瘤呈進(jìn)行性增大（圖1）[7]。

圖 1 A.術(shù)前MRI顯示頸部巨大腫瘤；B.術(shù)后3天MRI顯示腫瘤已基本切除；C.術(shù)中切除的腫瘤標(biāo)本；D.術(shù)后4個月MRI顯示腫瘤復(fù)發(fā)/疾病進(jìn)展；E.術(shù)后28個月MRI顯示腫瘤進(jìn)行性增大；F.術(shù)后50個月MRI顯示腫瘤持續(xù)增大

該病例報道還描述了另外2例頸部PN患兒接受靶向藥物司美替尼治療的經(jīng)過，開始服藥后約每4個月行一次頸部MRI掃描進(jìn)行隨訪。隨訪中觀察到1例患兒腫瘤瘤體逐漸縮小，另1例患兒腫瘤基本維持穩(wěn)定。作者認(rèn)為對于頸部PN，手術(shù)切除與靶向藥物治療均顯示出療效，但考慮到兒童期腫瘤生長迅速且術(shù)后較高的復(fù)發(fā)概率，靶向藥物治療或手術(shù)聯(lián)合靶向藥物的綜合方案可能是更為合理的治療選擇[7]。

另一項(xiàng)于2025年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）上發(fā)布的研究則報道了另一種MEK1/2抑制劑luvometinib在NF1-PN患兒中的有效性和安全性的中期研究報告，該研究納入19例NF1-PN患兒，中位隨訪時間8個月（范圍2~14個月）。經(jīng)治后42%（8/19）的患者（29.9%-59.6%）腫瘤體積減少達(dá)20%，1例患者（5%）因疾病進(jìn)展而停止治療，2例患者出院接受其他治療方案，7例（36.8%）患者未達(dá)到“腫瘤縮小20%”的目標(biāo)（5%~18.6%）。最常見的不良反應(yīng)為白蛋白降低（11例）、無癥狀肌酸激酶升高（8例）、皮疹（8例），除1例3級（CTCAE 5.0）不良事件腫瘤外，無其他3級以上不良反應(yīng)或嚴(yán)重不良反應(yīng)。該研究表明該藥物在NF1-PN患兒中具備一定療效，未來仍需開展更多研究評估其有效性和長期不良反應(yīng)[8]。

注：若涉及具體藥物使用，請參考相關(guān)藥物說明書，阿斯利康公司不建議您將產(chǎn)品超說明書使用。

結(jié)語

綜上可知，手術(shù)切除對于NF1-PN而言存在病變難以完全切除、術(shù)后疾病進(jìn)展等局限性。同時由于瘤體大多邊界不清，無包膜且血供豐富，術(shù)中出血多導(dǎo)致手術(shù)難度大，部分患者術(shù)后還可能出現(xiàn)出血、血腫、感染，神經(jīng)相關(guān)癥狀(包括術(shù)后感覺障礙或顱內(nèi)壓增高癥狀)， 結(jié)膜脫垂、水腫/上瞼退縮、閉合不全等并發(fā)癥[9]。探索新的治療方案成為疾病管理的重要方向，靶向藥物提供了新的治療思路。

后續(xù)我們將陸續(xù)報道更多2025NF大會上公布的精彩研究，未來隨著臨床研究的深入與真實(shí)世界數(shù)據(jù)的積累，期待靶向藥物能與手術(shù)治療形成協(xié)同，為不同階段的 NF1-PN 患者提供個體化方案 —— 從無法手術(shù)時的一線干預(yù)，到術(shù)后輔助治療以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險，最終實(shí)現(xiàn) “控制疾病進(jìn)展、保留功能、提升生活質(zhì)量” 的核心目標(biāo)，讓更多 NF1-PN 患者擺脫疾病的桎梏，走向更有質(zhì)量的生活。

參考文獻(xiàn)：

[1] 中華醫(yī)學(xué)會整形外科分會神經(jīng)纖維瘤病學(xué)組.叢狀神經(jīng)纖維瘤的全病程管理專家共識(2025版)[J].中華醫(yī)學(xué)雜志, 2025, 105(05):331-345.

[2] Gross AM et al. Neuro Oncol. 2018;20(12):1643-1651.

[3] 中國罕見病聯(lián)盟Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病多學(xué)科診療協(xié)作組.Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病多學(xué)科診治指南 (2023版)[J].罕見病研究,2023,2(2): 210-230．

[4] Needle MN, et al. J Pediatr. 1997; 131(5):678–682.

[5] Michael J Fisher, et al. Neuro Oncol. 2022;24(11):1827–1844.

[6] 2025 Global NF Conference Abstract Book; P5476

[7] 2025 Global NF Conference Abstract Book；P5137

[8] Yifan Liu, et al. 2025 ASCO Annual Meeting.ABSTRACT498152.

[9] 王薇，等. 中華整形外科雜志,2024,40(2): 169-178

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審批編碼：CN-167463 過期日期：2025-12-08

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