作者：Tony

去年9月的世界肺癌大會(huì)（WCLC 2024）上，康方生物的PD-1/VEGF雙抗新藥依沃西單抗（AK112）在一項(xiàng)III期試驗(yàn)（HARMONi-2）中正面挑戰(zhàn)了被譽(yù)為“藥王”的K藥（帕博利珠單抗）。結(jié)果顯示，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）由5.82個(gè)月顯著延長(zhǎng)至11.14個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.51。換句話說(shuō)，相比K藥，依沃西單抗將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了49%，這一優(yōu)秀數(shù)據(jù)引發(fā)了廣泛關(guān)注。

國(guó)產(chǎn)抗癌新藥正面打敗藥王！無(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng)達(dá)11.14個(gè)月丨WCLC 2024

一年之后，在今年9月舉辦的WCLC 2025大會(huì)上，依沃西單抗發(fā)布了首個(gè)全球多中心III期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)（HARMONi研究）。然而，這次公布的數(shù)據(jù)中總生存期（OS）的結(jié)果以及中西方人群療效差異卻引發(fā)了更深層的爭(zhēng)議。接下來(lái)，我們從這些數(shù)據(jù)出發(fā)，一起來(lái)看看這款國(guó)產(chǎn)雙抗目前的“全球成績(jī)單”如何。

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首個(gè)全球III期數(shù)據(jù)公布：依沃西單抗通過(guò)了“OS大考”嗎？

為了幫助大家快速了解依沃西單抗在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）領(lǐng)域的布局，先簡(jiǎn)單介紹它已經(jīng)開(kāi)展的四項(xiàng)III期臨床研究：

以上試驗(yàn)覆蓋了NSCLC不同亞型和治療線數(shù)（部分），此次WCLC公布的HARMONi研究即為列表中的第二項(xiàng)

這項(xiàng)全球版的HARMONi研究在EGFR突變NSCLC患者中進(jìn)行，所有患者均為一線靶向治療耐藥后進(jìn)入二線治療，對(duì)比依沃西單抗+化療 vs. 單純化療。研究的共同主要終點(diǎn)包括PFS和OS。

PFS表現(xiàn)如何？今年5月研究公布的首次分析結(jié)果顯示：依沃西單抗+化療相比化療，可將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低48%，達(dá)到了主要終點(diǎn)PFS的顯著陽(yáng)性。當(dāng)時(shí)研究者還強(qiáng)調(diào)了中西方人群間療效的“高度一致性”，被視為中國(guó)本土臨床數(shù)據(jù)走向全球的重要里程碑。

然而，在此次WCLC的詳細(xì)報(bào)告中，隨著隨訪時(shí)間延長(zhǎng)，分層分析發(fā)現(xiàn)中西方患者的PFS效果出現(xiàn)了一定差異?？傮w來(lái)看，依沃西單抗組相比化療組的PFS風(fēng)險(xiǎn)比降低幅度維持在約43%左右，但拆分區(qū)域數(shù)據(jù)：中國(guó)患者的PFS風(fēng)險(xiǎn)降低約45%，而歐美患者約為33%。兩者相差12%的下降幅度，使得先前所宣稱的“療效一致性”受到質(zhì)疑。有業(yè)內(nèi)觀點(diǎn)指出，這一差距并不意味著藥物無(wú)效，但可能會(huì)影響美國(guó)FDA對(duì)其跨人群療效可推廣性的信心。

HARMONi研究 PFS 分析

藍(lán)色實(shí)線：依沃西+化療（主要分析組）；灰色實(shí)線：安慰劑+化療（主要分析組）

藍(lán)色虛線：依沃西+化療（長(zhǎng)期隨訪組）；灰色虛線：安慰劑+化療（長(zhǎng)期隨訪組）

OS指患者從治療開(kāi)始到死亡的總生存時(shí)間，是衡量治療是否真正延長(zhǎng)壽命的“金標(biāo)準(zhǔn)”。但更大的挑戰(zhàn)和爭(zhēng)議就在于此。

今年5月的首次分析數(shù)據(jù)顯示：依沃西單抗組相較化療組，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了21%，中位OS為16.8個(gè)月（化療組為14.0個(gè)月）。雖然OS曲線呈現(xiàn)出積極延長(zhǎng)的趨勢(shì)，但其P值為0.057，以微弱之差未能達(dá)到研究預(yù)設(shè)的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義標(biāo)準(zhǔn)（0.0448），這表明截至當(dāng)時(shí)的隨訪，依沃西單抗雖然讓患者多活了近3個(gè)月，但尚不能完全排除偶然因素的影響，無(wú)法宣稱“顯著延長(zhǎng)壽命”。

HARMONi 研究OS分析（歐美數(shù)據(jù)尚未成熟）

藍(lán)色實(shí)線：依沃西單抗+化療；灰色實(shí)線：安慰劑+化療

不過(guò)在本次WCLC大會(huì)上，更新后的數(shù)據(jù)帶來(lái)了一絲轉(zhuǎn)機(jī)。隨著隨訪時(shí)間延長(zhǎng)，西方患者數(shù)據(jù)更加成熟，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低幅度從21%提升至22%（北美患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)下降達(dá)30%，總體歐美患者下降16%，亞洲患者下降24%），P值也變?yōu)?.0332（達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）。僅僅0.01左右的P值差異就使結(jié)果從“不顯著”變?yōu)椤帮@著”，可見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)有時(shí)頗具戲劇性。當(dāng)然，需要強(qiáng)調(diào)的是，這次OS數(shù)據(jù)更新并非預(yù)先規(guī)劃的主要分析，因此盡管數(shù)字上有改善，但其統(tǒng)計(jì)學(xué)效力仍不足以下定論。

對(duì)此，廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授在朋友圈分享了他在技術(shù)層面的見(jiàn)解："伊沃西單抗相比化療，減少?gòu)?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)48%（具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）但只有2.4個(gè)月的差距；總生存呢？作者有點(diǎn)扭扭捏捏，說(shuō)是有利的趨勢(shì)，能減少死亡21%（但統(tǒng)計(jì)學(xué)沒(méi)有意義，處在邊緣狀態(tài)的0.057）。這個(gè)試驗(yàn)有點(diǎn)意思，中國(guó)和全球并不同步，歐美的數(shù)據(jù)隨訪時(shí)間比較短，只有9.2個(gè)月，相比亞洲的33個(gè)月差遠(yuǎn)了。所以作者就別出心裁，來(lái)一個(gè)西方的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果是穩(wěn)健的，雖然OS都是16.8個(gè)月，但減少死亡風(fēng)險(xiǎn)從21%提高到22%，居然就有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義了（0.0322），1點(diǎn)之差??！這統(tǒng)計(jì)學(xué)也有點(diǎn)拿人開(kāi)玩笑吧？但，事先設(shè)定的統(tǒng)計(jì)學(xué)是不可冒犯的，數(shù)字更是殘酷的，不能隨心所欲取自己喜歡的?！?/p>

HARMONi 研究OS分析（西方人群更長(zhǎng)隨訪時(shí)間數(shù)據(jù)）

藍(lán)色實(shí)線：依沃西單抗+化療；灰色實(shí)線：安慰劑+化療

中西方人群間OS結(jié)果的差異同樣引人關(guān)注。亞組分析顯示：依沃西單抗聯(lián)合化療組中，亞洲人群的中位OS為16.7個(gè)月，北美人群的中位OS尚未達(dá)到（隨訪時(shí)超過(guò)一半患者仍存活），而化療對(duì)照組的中位OS約為14.0個(gè)月。值得注意的是，中國(guó)患者與北美患者的基線和治療背景也存在差別：研究中約14%的中國(guó)患者此前僅接受過(guò)早期一代EGFR靶向藥，而歐美患者幾乎清一色使用過(guò)三代靶向藥，這種一線治療差異可能影響不同人群對(duì)依沃西單抗聯(lián)合化療的反應(yīng)。此外，截至此次OS分析時(shí)，中國(guó)患者的中位隨訪時(shí)間為32.7個(gè)月，而歐美患者只有13.7個(gè)月，西方數(shù)據(jù)顯然還不夠成熟。

面對(duì)上述挑戰(zhàn)，康方生物在PD-1/VEGF雙抗領(lǐng)域的探索精神值得肯定。目前看到的長(zhǎng)期隨訪獲益趨勢(shì)和亞洲人群的陽(yáng)性結(jié)果，表明依沃西單抗確實(shí)具有臨床價(jià)值。但是，要想在全球范圍獲得認(rèn)可，這個(gè)“OS大考”顯然還需要繼續(xù)觀察更多數(shù)據(jù)。

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PFS數(shù)據(jù)亮眼，為何OS才是抗癌藥的關(guān)鍵？

今年8月，美國(guó)FDA發(fā)布了《腫瘤臨床試驗(yàn)中總生存期評(píng)估》指導(dǎo)原則（草案），在全球腫瘤藥研發(fā)領(lǐng)域投下了一枚重磅炸彈。

這份文件明確提出：在可行情況下，應(yīng)將OS作為臨床試驗(yàn)的主要終點(diǎn)；即使OS不作為主要終點(diǎn)，藥企也必須在試驗(yàn)中收集并提交OS數(shù)據(jù)，用于支持藥物安全性和有效性的最終評(píng)估。

如果這一新規(guī)通過(guò)，意味著抗癌藥物的審批邏輯將發(fā)生重大轉(zhuǎn)變——加速批準(zhǔn)通道雖仍存在，但門(mén)檻將顯著提高，過(guò)去廣為采用的替代終點(diǎn)（如PFS、客觀緩解率ORR）的作用權(quán)重將被大幅壓縮。而這個(gè)變化直指的也是替代終點(diǎn)的固有缺陷：腫瘤縮小≠生命延長(zhǎng)。

新規(guī)之下，以依沃西單抗為代表的PD-1/VEGF雙抗成為了首當(dāng)其沖的焦點(diǎn)。這類藥物通過(guò)同時(shí)阻斷免疫抑制信號(hào)（PD-1）和腫瘤血管生成（VEGF），理論上可協(xié)同提升抗腫瘤效果，然而，其臨床數(shù)據(jù)呈現(xiàn)一個(gè)尷尬的悖論：PFS數(shù)據(jù)耀眼，OS卻難“撞線”。

正如上文所述，依沃西單抗在HARMONi研究的OS未達(dá)到顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但根據(jù)WCLC上公布的長(zhǎng)期隨訪OS獲益趨勢(shì)和優(yōu)異PFS數(shù)據(jù)，這可能會(huì)有點(diǎn)讓FDA是否予以放行感到為難；此外，在HARMONi-2頭對(duì)頭對(duì)比中擊敗了K藥，PFS和ORR等指標(biāo)表現(xiàn)出色，但在關(guān)鍵的OS終點(diǎn)上，初步分析未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

我們期待未來(lái)能看到依沃西單抗更優(yōu)秀的臨床數(shù)據(jù)，但當(dāng)前結(jié)果也折射出PD-1/VEGF雙抗的一個(gè)集體困境：PFS的顯著優(yōu)勢(shì)尚未轉(zhuǎn)化為OS的明確勝利。2025年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)上，羅氏TIGIT抗體Tiragolumab聯(lián)合PD-L1抗體Atezolizumab的最終OS數(shù)據(jù)同樣折戟——HR=0.87（p=0.22），未達(dá)終點(diǎn)。更早之前，默沙東的K藥聯(lián)合侖伐替尼（LEAP-007研究）、K藥聯(lián)合CTLA-4（KEYNOTE-598）均因OS未改善而失敗。簡(jiǎn)而言之，在最終能否延長(zhǎng)患者生命面前，再亮眼的中期數(shù)據(jù)都只能算“虛榮”。

當(dāng)然，對(duì)于中國(guó)創(chuàng)新藥企和患者來(lái)說(shuō)，這種行業(yè)低潮中也孕育著機(jī)遇。目前PD-1/VEGF雙抗仍然處在被質(zhì)疑的階段，更高的臨床驗(yàn)證門(mén)檻也將讓投入和研發(fā)更加謹(jǐn)慎，相較之下，我國(guó)的企業(yè)也處在不斷試驗(yàn)的階段，但在技術(shù)和臨床層面更具優(yōu)勢(shì)。而一旦產(chǎn)生出有效的數(shù)據(jù)，不僅跨國(guó)藥企會(huì)嘗試收購(gòu)，對(duì)于PD-1/VEGF雙抗來(lái)說(shuō)，它更重要的意義是給腫瘤患者帶來(lái)了生的希望。

圖片來(lái)源：攝圖網(wǎng)

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依沃西單抗想成為新“藥王”，還面臨哪些挑戰(zhàn)？

說(shuō)起免疫藥物和抗血管生成藥物的聯(lián)合（如PD-1和VEGF），已探索多年，是目前臨床證實(shí)可以提高免疫治療效果的少數(shù)聯(lián)合用藥之一。

然而，需要注意的是并非所有“PD-1+抗VEGF”的組合都一模一樣。VEGF家族是一個(gè)龐大且分工細(xì)致的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，抑制該通路上不同的節(jié)點(diǎn)，其產(chǎn)生的效果可能截然不同。如果把阻斷VEGF通路比作封堵一條高速公路，那么炸掉主干道和封閉一條次要匝道的影響肯定天差地別。

VEGF-A是血管生成最典型且最有效的調(diào)節(jié)因子。依沃西單抗就是融合了抗PD-1和抗VEGF-A兩個(gè)功能臂，相當(dāng)于一劑同時(shí)打擊腫瘤免疫抑制和血管生成的“組合拳”。其作用機(jī)制可以類比為“K藥+貝伐珠單抗”。正因如此，業(yè)界一直有一個(gè)疑問(wèn)：在HARMONi-2試驗(yàn)中依沃西單抗能戰(zhàn)勝K藥，是否在一定程度上得益于這種“二打一”（兩種作用機(jī)制對(duì)抗一種）的組合優(yōu)勢(shì)？如果對(duì)照組換成“K藥+抗血管生成藥物”，結(jié)果會(huì)不會(huì)有變化？這一點(diǎn)目前尚無(wú)直接對(duì)比數(shù)據(jù)，需要更多研究去回答。

在今年WCLC大會(huì)上，美國(guó)專家Ramalingam作為討論嘉賓也對(duì)依沃西單抗的最新結(jié)果提出了尖銳的見(jiàn)解。他指出：從HARMONi研究觀察到的PFS獲益來(lái)看，大致相當(dāng)于以往在NSCLC中單用VEGF抑制劑（如貝伐珠單抗）所能達(dá)到的效果，這提示PD-1抑制的那部分貢獻(xiàn)并不明顯。另外，對(duì)于EGFR突變NSCLC患者，過(guò)去經(jīng)驗(yàn)是一線免疫治療響應(yīng)率偏低；按理說(shuō)PD-1和VEGF雙重機(jī)制能有所放大作用，但從目前數(shù)據(jù)看依沃西單抗在這一亞型并未展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)。

吳一龍教授在其朋友圈中也引用了Ramalingam的評(píng)論指出："依沃西單抗可能在其他類型的肺癌有效，但在EGFR突變的肺癌，優(yōu)勢(shì)并不明顯。"同時(shí)，吳教授也再次強(qiáng)調(diào)了自己一貫的臨床觀點(diǎn)："我一直就認(rèn)為，如果是EGFR突變的患者使用免疫治療，要選擇PD-L1高表達(dá)的。"

總的來(lái)說(shuō)，依沃西單抗作為目前走在最前列的PD-1/VEGF雙抗新藥，為肺癌患者提供了全新的治療選擇，但同時(shí)也面臨著諸多重要挑戰(zhàn)。我們期待隨著更多OS詳細(xì)數(shù)據(jù)的公布，包括更長(zhǎng)隨訪以及患者后續(xù)治療情況等信息逐步披露，能將上述疑問(wèn)一一解開(kāi)。

不管怎樣，“欲戴王冠，必承其重”——要想成為下一個(gè)抗癌“藥王”，就必須經(jīng)受住嚴(yán)格的數(shù)據(jù)考驗(yàn)、承擔(dān)起延長(zhǎng)患者生命的重任。同時(shí)也期待臨床研究中“OS為王”的理念不斷深化，聚焦藥物給患者帶來(lái)的真實(shí)生存價(jià)值。唯有如此，我們才能幫助更多患者突破治療失敗或耐藥的困境，進(jìn)一步提高生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存時(shí)間。

圖片來(lái)源：攝圖網(wǎng)

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