Cardiology Plus 2025 年第二期發(fā)表了來自復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院戴宇翔教授團(tuán)隊(duì)的綜述，題為“The application of modified mRNA in the treatment and prospective vaccine development for cardiovascular diseases”。

該綜述系統(tǒng)探討了修飾 mRNA（modRNA）在心血管疾病治療與前瞻性疫苗開發(fā)中的應(yīng)用前景，涵蓋 modRNA 在心肌再生、抗凋亡、抗纖維化以及調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化免疫反應(yīng)等方面的研究進(jìn)展。特別強(qiáng)調(diào)了其在個(gè)體化 mRNA 疫苗設(shè)計(jì)中對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化精準(zhǔn)免疫干預(yù)的潛力，同時(shí)指出當(dāng)前在遞送途徑、劑量控制及臨床轉(zhuǎn)化中仍面臨的關(guān)鍵挑戰(zhàn)，為 modRNA 在心血管醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的進(jìn)一步發(fā)展提供了方向與參考。

mRNA 療法的興起

心血管疾?。–VD）是全球范圍內(nèi)的首要死亡原因，其中缺血性心臟?。↖HD）、外周動(dòng)脈疾?。≒AD）和心房顫動(dòng)在發(fā)病率和死亡率中占據(jù)重要比例。藥物治療、支架植入和手術(shù)等傳統(tǒng)手段雖可緩解癥狀，但無法逆轉(zhuǎn)心肌損傷或徹底阻止疾病進(jìn)展。為應(yīng)對(duì)這一尚未滿足的臨床需求，修飾型信使 RNA（modRNA）作為一種有前景的治療平臺(tái)，正在心血管醫(yī)學(xué)領(lǐng)域逐步嶄露頭角。

繼新冠疫情期間取得突破性進(jìn)展后，mRNA 療法因高效安全備受關(guān)注，為 modRNA 治療心血管疾病開辟新領(lǐng)域。其瞬時(shí)、非整合且可調(diào)的蛋白表達(dá)特性，尤其適合需精準(zhǔn)給藥的心血管疾病。

mRNA 療法的基礎(chǔ)與機(jī)制

mRNA 的作用機(jī)制

modRNA 將合成的 mRNA 鏈遞送至靶細(xì)胞，指導(dǎo)瞬時(shí)表達(dá)治療性蛋白；通過結(jié)構(gòu)修飾（如假尿苷、5′加帽/ARCA）提升穩(wěn)定性并減少免疫激活反應(yīng)；密碼子優(yōu)化與非翻譯區(qū)（UTR）工程的引入，進(jìn)一步增強(qiáng)翻譯效率。

靶向心臟遞送的優(yōu)化

實(shí)現(xiàn)高效的心臟遞送至關(guān)重要。脂質(zhì)納米顆粒（LNP）是當(dāng)前最常用的載體，能促進(jìn)內(nèi)體逃逸與減少降解；優(yōu)化組織特異性 microRNA（miRNA）識(shí)別位點(diǎn)，可實(shí)現(xiàn)心肌細(xì)胞或成纖維細(xì)胞的選擇性表達(dá)，提升安全性與有效性。

圖1. 組織特異性 modRNA 構(gòu)建體

mRNA 療法作為疫苗和蛋白質(zhì)替代藥物

基于 mRNA 的心臟蛋白質(zhì)替代療法

早期研究聚焦 VEGF-A modRNA（如臨床級(jí) AZD8601，已在 EPICCURE IIa 期試驗(yàn)中評(píng)估），可促進(jìn)血管生成改善心梗后灌注。其他靶點(diǎn)包括 IGF-1 modRNA（激活生存通路抗凋亡）、酸性神經(jīng)酰胺酶（AC）modRNA（減少神經(jīng)酰胺積聚預(yù)防再灌注損傷）、YAP modRNA（調(diào)控 Hippo通路促再生）。

modRNA 治療心肌梗死的有效時(shí)間窗口

其治療效果具有顯著時(shí)間依賴性。短期（注射后 6–24 小時(shí)內(nèi)）爆發(fā)性蛋白表達(dá)足以激活再生通路、減少纖維化，在發(fā)揮心臟保護(hù)作用的同時(shí)降低長(zhǎng)期免疫風(fēng)險(xiǎn)或毒性。

圖2. modRNA 治療心肌梗死的有效治療時(shí)機(jī)

圖3. modRNA 心臟病治療研究進(jìn)展時(shí)間線概述

圖4. modRNA 治療心肌梗死的有效治療時(shí)機(jī)

modRNA 是治療心肌梗死（MI）的候選藥物

促進(jìn)再生：modRNA 驅(qū)動(dòng)的 VEGF-A 表達(dá)增強(qiáng)心梗后血管新生與心臟功能，經(jīng)豬/鼠模型驗(yàn)證。

抑制凋亡：AC modRNA 阻斷神經(jīng)酰胺介導(dǎo)的細(xì)胞死亡；YAP modRNA 促進(jìn)心肌細(xì)胞存活。

激活增殖：靶向 Pkm2、CCND2、Lin28a、FSTL1 的 modRNA 實(shí)現(xiàn)心肌細(xì)胞周期再激活，激發(fā)內(nèi)源性修復(fù)并改善豬/鼠心功能。

抑制纖維化：Pip4k2c 與 CCN5 modRNA 減少心梗后及壓力超負(fù)荷模型中的膠原沉積與肌成纖維細(xì)胞活性。

mRNA 技術(shù)調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化（AS）免疫反應(yīng)

AS 的炎癥本質(zhì)

AS 是涉及活化免疫細(xì)胞的炎癥性疾病，低密度脂蛋白（LDL）、熱休克蛋白（HSP）及局部細(xì)胞因子的免疫應(yīng)答驅(qū)動(dòng)血管壁慢性炎癥。

modRNA 疫苗靶點(diǎn)與機(jī)制

modRNA 疫苗為誘導(dǎo)免疫耐受或重塑免疫反應(yīng)新策略。潛力靶點(diǎn)包括：IL-10 modRNA（抑制炎癥、減少斑塊）；TGF-β modRNA（促進(jìn) Treg 活化）；編碼 ApoB-100 肽表位（p2、p143、p210）的疫苗（減少 AS 發(fā)生）；CETP 及HSP60/HSP65（脂質(zhì)代謝與免疫調(diào)節(jié)相關(guān)）。

個(gè)性化 mRNA 疫苗前景

受腫瘤學(xué)啟發(fā)，通過測(cè)序患者抗原（如修飾 ApoB 表位）定制免疫耐受疫苗，有望革新 AS 二級(jí)預(yù)防。

圖5. 調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg）通過分泌高水平的 IL-10 和 TGF-β 預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化

心臟 modRNA 療法的挑戰(zhàn)與未來方向

盡管已取得令人鼓舞的研究成果，但仍面臨若干挑戰(zhàn)：

給藥途徑：目前多數(shù)遞送方式依賴侵入性心肌內(nèi)注射，屬于侵入性操作；

劑量與儲(chǔ)存：需標(biāo)準(zhǔn)化安全有效劑量并解決冷鏈運(yùn)輸問題；

臨床轉(zhuǎn)化：需開展大規(guī)模臨床試驗(yàn)驗(yàn)證療效、評(píng)估長(zhǎng)期安全性及成本效益。

未來研究可能集中于以下方向：

• 開發(fā)非侵入性給藥系統(tǒng)；

• 優(yōu)化器官/細(xì)胞特異性靶向技術(shù)；

• 探索 mRNA 與小分子藥物或抗體的聯(lián)合治療；

• 利用大數(shù)據(jù)與人工智能優(yōu)化個(gè)體化疫苗的抗原靶點(diǎn)設(shè)計(jì)。

引用本文：Zou, Yan1,2; Wong, Jennifer Ming Jen1,3; Lin, Jinzhong1,4; Dai, Yuxiang1,3,*. The application of modified mRNA in the treatment and prospective vaccine development for cardiovascular diseases. Cardiology Plus 10(2):p 145-157, April-June 2025.

DOI: 10.1097/CP9.0000000000000119

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