新型超分子肽水凝膠實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效藥物控釋，突破傳統(tǒng)遞送系統(tǒng)局限

在藥物遞送領(lǐng)域，維持體內(nèi)藥物濃度在安全有效的治療窗口內(nèi)一直是一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)。多域肽（MDPs）能自組裝成具有高度多孔納米結(jié)構(gòu)的超分子水凝膠，具有良好的藥物負(fù)載潛力，但其應(yīng)用受限于藥物的快速擴(kuò)散問題，導(dǎo)致釋放時(shí)間短、需頻繁給藥，尤其對(duì)需長(zhǎng)期治療的慢性疾病而言，傳統(tǒng)水凝膠難以滿足臨床需求。

為此，萊斯大學(xué)Kevin J. McHugh和Jeffrey D. Hartgerink合作團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種基于動(dòng)態(tài)共價(jià)鍵的自組裝硼酸酯釋放（SABER）系統(tǒng)，通過在多域肽上引入4-硝基鄰苯二酚或水楊基羥肟酸（SHA）等官能團(tuán)，使其能與含硼酸（BA）的負(fù)載藥物形成可逆共價(jià)鍵，顯著延長(zhǎng)藥物釋放時(shí)間。該系統(tǒng)成功應(yīng)用于多種含硼酸的小分子藥物和生物制劑（如胰島素和抗體），在結(jié)核病和糖尿病模型中實(shí)現(xiàn)了從數(shù)天到數(shù)周的持久療效，展現(xiàn)出廣泛的臨床轉(zhuǎn)化潛力。相關(guān)論文以“Nanofibrous supramolecular peptide hydrogels for controlled release of small-molecule drugs and biologics”為題，發(fā)表在Nature Nanotechnology上。

研究團(tuán)隊(duì)首先通過紫外光譜分析驗(yàn)證了SHA和4-硝基多巴胺在溶液中具有優(yōu)異的氧化穩(wěn)定性，遠(yuǎn)優(yōu)于傳統(tǒng)的鄰苯二酚類配體。隨后，他們合成了三種功能化MDP肽：Cat-K?、nitroCat-K?和SHA-K?，并通過傅里葉變換紅外光譜（FTIR）和圓二色譜（CD）證實(shí)它們均能形成反平行β-折疊結(jié)構(gòu)，具備典型的水凝膠自組裝行為。冷凍透射電鏡（cryo-TEM）圖像顯示，Cat-K?和nitroCat-K?形成細(xì)長(zhǎng)納米纖維，而SHA-K?則呈現(xiàn)片狀聚集形態(tài)。流變學(xué)測(cè)試進(jìn)一步表明，所有肽水凝膠均具有剪切稀化和自愈合能力，適合注射給藥。

圖1 | SABER水凝膠的表征 a. 示意圖展示小分子因水凝膠網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)大而快速擴(kuò)散（紅色），假設(shè)通過引入動(dòng)態(tài)共價(jià)結(jié)合位點(diǎn)可延緩釋放（藍(lán)色）。 b. 三種SABER肽的化學(xué)結(jié)構(gòu)。 c. FTIR光譜顯示它們組裝成反平行β-折疊。 d. CD光譜證實(shí)β-折疊結(jié)構(gòu)。 e–g. Cryo-TEM圖像顯示納米纖維結(jié)構(gòu)。 h. 流變頻率掃描表明其形成水凝膠。 i. 剪切恢復(fù)實(shí)驗(yàn)顯示所有水凝膠具有剪切稀化和自愈合能力。

在體外釋放實(shí)驗(yàn)中，SHA-K?和nitroCat-K?水凝膠顯著延緩了硼酸類藥物（如硼替佐米、伊沙佐米、他伐硼羅和甘非硼羅）的釋放，而傳統(tǒng)Cat-K?和未修飾K?水凝膠則在2小時(shí)內(nèi)釋放大部分藥物。尤其值得注意的是，SHA-K?系統(tǒng)對(duì)葡萄糖濃度不敏感，避免了因血糖波動(dòng)導(dǎo)致的藥物釋放不穩(wěn)定問題，這在糖尿病治療以外的應(yīng)用中尤為重要。

為進(jìn)一步拓展SABER系統(tǒng)的適用性，研究團(tuán)隊(duì)還將苯硼酸（PBA）修飾到原本不含硼酸的小分子藥物（如TLR7激動(dòng)劑1V209）上，并證實(shí)修飾后的藥物仍保持原有生物活性，且其釋放行為可通過SABER水凝膠有效調(diào)控。這一策略為許多現(xiàn)有藥物的長(zhǎng)效化改造提供了新思路。

圖2 | 含硼酸小分子藥物的體外釋放 a–d. 不同SABER水凝膠對(duì)硼替佐米、伊沙佐米、他伐硼羅和甘非硼羅的釋放曲線。 e–f. 藥物-肽比例對(duì)釋放行為的影響。 g. TLR7活性實(shí)驗(yàn)顯示PBA修飾不影響藥物活性。 h–i. 僅含PBA修飾的藥物才能被SABER延緩釋放。

在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，SABER水凝膠表現(xiàn)出優(yōu)異的藥代動(dòng)力學(xué)特性。裝載硼替佐米的SHA-K?和nitroCat-K?水凝膠顯著降低了血藥峰值濃度（Cmax），同時(shí)提高了藥物暴露量（AUC），有望在提高療效的同時(shí)減少毒副作用。質(zhì)譜成像結(jié)果顯示，水凝膠能在注射部位維持較高的局部藥物濃度，最長(zhǎng)可達(dá)21天，這對(duì)于局部治療如腫瘤治療具有重要意義。

圖3 | SABER肽在體內(nèi)延長(zhǎng)小分子藥物的系統(tǒng)釋放與局部滯留 a–b. 硼替佐米藥時(shí)曲線與Cmax對(duì)比。 c. 低劑量游離藥物與高劑量SABER給藥組的血藥濃度對(duì)比。 d–f. 質(zhì)譜成像顯示局部藥物滯留情況。 g–h. 甘非硼羅在體內(nèi)的持久釋放與藥代參數(shù)改善。

在結(jié)核病治療模型中，單次注射裝載甘非硼羅的SHA-E?水凝膠（使用負(fù)電荷MDP以降低免疫反應(yīng)）相比多次口服給藥顯示出更優(yōu)的抗菌效果，肺部細(xì)菌負(fù)荷降低超過4 log，且藥物濃度持續(xù)高于EC??超過400小時(shí)。這一結(jié)果標(biāo)志著單次注射治療結(jié)核病的重大突破。

圖4 | 負(fù)電荷SABER水凝膠的表征及其在急性結(jié)核病模型中的應(yīng)用 a. SHA-E?的化學(xué)結(jié)構(gòu)。 b–c. FTIR與CD證實(shí)其β-折疊結(jié)構(gòu)。 d. 流變學(xué)顯示其剪切稀化與自愈合性。 e. Cryo-TEM顯示納米纖維。 f. 體外釋放甘非硼羅。 g. 體內(nèi)藥時(shí)曲線。 h. 結(jié)核病實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)示意圖。 i. 肺部菌落計(jì)數(shù)顯示SABER組療效最優(yōu)。

此外，研究還展示了SABER系統(tǒng)在抗體遞送方面的潛力。通過將IgG抗體修飾苯硼酸，并搭載于SHA-E?水凝膠中，實(shí)現(xiàn)了長(zhǎng)達(dá)8周的局部緩釋，遠(yuǎn)優(yōu)于未修飾組或其他水凝膠系統(tǒng)。

圖5 | SABER水凝膠局部遞送BA修飾的IgG抗體 a. 示意圖展示動(dòng)態(tài)共價(jià)鍵延緩抗體擴(kuò)散。 b–c. FRAP實(shí)驗(yàn)顯示SHA修飾降低抗體在凝膠中的擴(kuò)散速度。 d. 體內(nèi)熒光圖像顯示抗體滯留時(shí)間延長(zhǎng)。 e–f. SHA-K?和SHA-E?分別延長(zhǎng)抗體釋放至28天和56天。

在糖尿病模型中，裝載PBA修飾胰島素的SHA-E?水凝膠實(shí)現(xiàn)了長(zhǎng)達(dá)144小時(shí)的血糖控制，且不受葡萄糖濃度影響，適用于基礎(chǔ)胰島素治療，避免了現(xiàn)有葡萄糖響應(yīng)型系統(tǒng)的不穩(wěn)定性問題。

圖6 | SHA-E?遞送PBA修飾胰島素在1型糖尿病小鼠中維持血糖正常達(dá)144小時(shí) a. 不同葡萄糖濃度下胰島素-PBA的釋放曲線。 b. 24小時(shí)累積釋放量無顯著差異，表明無葡萄糖響應(yīng)性。 c–e. 單次注射后血糖控制時(shí)間顯著延長(zhǎng)。 f. 重復(fù)給藥效果一致。

綜上所述，SABER平臺(tái)通過動(dòng)態(tài)共價(jià)鍵機(jī)制實(shí)現(xiàn)了對(duì)含硼酸藥物的持久控釋，兼具良好的生物相容性和可注射性，適用于小分子藥物、蛋白質(zhì)及抗體等多種藥物形式。該技術(shù)不僅顯著延長(zhǎng)了藥物釋放時(shí)間，還通過模塊化設(shè)計(jì)適應(yīng)不同治療場(chǎng)景，為臨床轉(zhuǎn)化提供了強(qiáng)大支持，有望在未來應(yīng)用于結(jié)核病、糖尿病、癌癥等多種疾病的治療。

來源：高分子科學(xué)前沿

聲明：僅代表作者個(gè)人觀點(diǎn)，作者水平有限，如有不科學(xué)之處，請(qǐng)?jiān)谙路搅粞灾刚?/p>