【導(dǎo)讀】隨著抗體藥物偶聯(lián)物EV獲批，NECTIN4 已成為尿路上皮癌（UC）中名副其實(shí)的治療靶點(diǎn)。

近日，美國加利福尼亞大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Nature Communications》發(fā)表了題為“Modulating the PPARγ pathway upregulates NECTIN4 and enhances chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy in bladder cancer”的研究論文，本研究中，研究人員報(bào)告了一種針對 NECTIN4 的嵌合抗原受體（CAR）T 細(xì)胞的開發(fā)情況。研究人員證明了對腔分化至關(guān)重要的 PPARγ 通路在轉(zhuǎn)錄水平上控制 NECTIN4 的表達(dá)，并且 PPARγ 激動劑羅格列酮可促進(jìn)并增強(qiáng) NECTIN4 的表達(dá)，從而增加對 NECTIN4-CAR T 細(xì)胞介導(dǎo)殺傷的敏感性。NECTIN4-CAR T 細(xì)胞即使對 EV 耐藥細(xì)胞也具有強(qiáng)大的抗腫瘤活性。本研究結(jié)果闡明了 UC 細(xì)胞控制 NECTIN4 表達(dá)的一種具有治療意義的機(jī)制，并提出了利用 PPARγ 激動劑與 NECTIN4 靶向藥物進(jìn)行合理聯(lián)合治療 UC 的方法，以及為 EV 治療無效的患者提供未來潛在的治療選擇。

https://www.nature.com/articles/s41467-025-62710-0

研究背景

01

尿路上皮癌（UC）是泌尿生殖系統(tǒng)中第二常見的惡性腫瘤，在美國每年導(dǎo)致超過 16000 人死亡。盡管近期有所進(jìn)展，但轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（mUC）患者的 5 年生存率仍不足 5%。EV是首個(gè)獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的靶向 NECTIN4 的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），NECTIN4 是一種免疫球蛋白樣跨膜蛋白，在尿路上皮癌中高度且異質(zhì)性表達(dá)，這證實(shí)了 NECTIN4 是一個(gè)有效的靶點(diǎn)。然而，盡管 EV 單藥治療在治療難治性患者中可使超過 40%的患者產(chǎn)生應(yīng)答，并顯著改善總生存期，但長期緩解仍較為罕見。在 EV 初治患者中，尤其是在 EV 耐藥的情況下，靶向NECTIN4 的替代策略仍鮮有探索，且迫切需要。

NECTIN4-CAR T 細(xì)胞療法對 EV 耐藥的臨床前模型有效

02

大多數(shù)接受 EV 治療的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（UC）患者最終都會對這種治療產(chǎn)生耐藥性，但獲得性耐藥的潛在機(jī)制仍有待闡明。為了探究在 EV 耐藥的情況下，NECTIN4 導(dǎo)向的 CAR-T 細(xì)胞療法是否仍然有效，研究人員在 RT112 細(xì)胞中構(gòu)建了 EV 耐藥模型?？傮w而言，在 EV 耐藥時(shí) NECTIN4 表達(dá)更高，并且在大多數(shù)匹配的活檢樣本中有所增加。這些數(shù)據(jù)表明，針對同一抗原的替代靶向方式可能具有抗腫瘤療效，即使在 EV 耐藥的情況下也是如此。

NECTIN4-CAR T細(xì)胞療法在體外和體內(nèi)對（EV）耐藥的臨床前模型有效

為了驗(yàn)證這一假設(shè)，研究人員將 RT112 親代細(xì)胞和 EV 耐藥細(xì)胞與 NECTIN4-CAR T 細(xì)胞共培養(yǎng)。研究人員使用與scFv結(jié)合劑生成了這種 NECTIN4-CAR T 細(xì)胞。重要的是，NECTIN4-CAR2 T 細(xì)胞在多個(gè) E:T 比率下對 RT112 親代細(xì)胞和 EV 耐藥細(xì)胞表現(xiàn)出相當(dāng)?shù)臍ЯΓ嗽谧罡叩?E:T 比率下，這表明 EV 耐藥細(xì)胞并未失去恩諾單抗在 NECTIN4 上的識別域作為耐藥機(jī)制。

接下來，研究人員試圖驗(yàn)證 RT112 EV Res 模型在體內(nèi)也表現(xiàn)出耐藥性。盡管單劑量的 EV 能顯著抑制 RT112 親本細(xì)胞的腫瘤生長，但 EV Res 細(xì)胞即使在更高劑量的 EV 下也沒有出現(xiàn)腫瘤生長的延遲。之后，研究人員測試了全身性 NECTIN4-CAR T 細(xì)胞療法對 EV 耐藥腫瘤的療效，發(fā)現(xiàn) NECTIN4-CAR T 細(xì)胞仍具有很強(qiáng)的抗腫瘤活性。最后，研究人員在 UMUC-1 細(xì)胞模型中生成了第二個(gè) EV 耐藥模型，發(fā)現(xiàn)盡管 UMUC-1 EV RES1 細(xì)胞的 NECTIN4 水平略低，但它們?nèi)詫?NECTIN4-CAR T 細(xì)胞敏感。綜上所述，這些結(jié)果表明，在 EV 耐藥細(xì)胞系模型和一部分獲得 EV 耐藥但保留腫瘤 NECTIN4 表達(dá)的患者中，替代的 NECTIN4 靶向策略，如 CAR T 細(xì)胞療法仍然有效。

結(jié)論

03

總之，研究人員在 EV 初治和 EV 耐藥的兩種情況下均證明了 NECTIN4-CAR T 細(xì)胞具有顯著的抗腫瘤活性，并確定了一種策略，可將低表達(dá)腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)楦弑磉_(dá)腫瘤，從而使其更易受 NECTIN4-CAR T 療法的影響。這些臨床前結(jié)果為 UC 中進(jìn)一步開發(fā) CAR T 細(xì)胞奠定了基礎(chǔ)，并提出了合理的藥物組合方案，以擴(kuò)大 NECTIN4 靶向療法的治療窗口。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-62710-0

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