撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

營養(yǎng)不良是 5 歲以下兒童死亡的主要原因。在全世界范圍內(nèi)，有近 1.5 億的 5 歲以下兒童因缺乏營養(yǎng)而發(fā)育遲緩（身高低于同齡標(biāo)準(zhǔn)）。生命最初 1000 天內(nèi)的營養(yǎng)不良尤其有害，會(huì)導(dǎo)致不可逆的長期認(rèn)知和發(fā)育損害，以及將來的學(xué)業(yè)成績不佳、經(jīng)濟(jì)劣勢等。東南亞和撒哈拉以南的非洲的營養(yǎng)不良水平最高，其中，馬拉維共和國的發(fā)育遲緩問題最為突出，發(fā)生率高達(dá) 37%。

飲食不足是兒童發(fā)育遲緩的主要原因，但多年前的研究就已發(fā)現(xiàn)，腸道微生物的功能失調(diào)在其中也發(fā)揮著重要作用。然而，傳統(tǒng)的微生物組研究方法缺乏分辨率，難以確定哪些微生物發(fā)揮作用。

2025 年 9 月 9 日，索爾克研究所、加州大學(xué)圣地亞哥分校、貝勒醫(yī)學(xué)院、圣路易斯華盛頓大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究人員合作，在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：Culture-independent meta-pangenomics enabled by long-read metagenomics reveals associations with pediatric undernutrition 的研究論文。

該研究利用了長讀長宏基因組測序技術(shù)，無需進(jìn)行傳統(tǒng)的微生物培養(yǎng)，直接對樣本中的全部基因組物質(zhì)進(jìn)行測序分析，構(gòu)建了高質(zhì)量的兒童微生物基因組數(shù)據(jù)庫，研究團(tuán)隊(duì)對其中的馬拉維地區(qū)兒童的糞便樣本進(jìn)行了深入分析，揭示了腸道微生物組的組成和穩(wěn)定性與兒童線性生長（身高方面的生長）之間的密切關(guān)聯(lián)，揭示了腸道微生物群穩(wěn)定的兒童表現(xiàn)出更好的身高生長趨勢。

這項(xiàng)技術(shù)的優(yōu)勢在于其高分辨率，能夠提供菌株級(jí)的微生物信息，并通過泛基因組分析和微生物全基因組關(guān)聯(lián)分析（mGWAS），發(fā)現(xiàn)了與兒童營養(yǎng)不良相關(guān)的特定微生物基因特征。這為在資源有限地區(qū)開展實(shí)時(shí)微生物監(jiān)測和健康干預(yù)提供了新的技術(shù)路徑。

早在二十多年前，該論文的共同通訊作者Mark J. Manary就成為了在馬拉維推廣基于花生醬的治療性食品以對抗嚴(yán)重急性營養(yǎng)不良的關(guān)鍵人物。馬拉維位于是撒哈拉以南的非洲的一個(gè)國家，該國家有高達(dá) 37%的兒童發(fā)育遲緩。他研發(fā)并臨床測試了這種高熱量、營養(yǎng)豐富的糊狀食品，自其被采納為全球治療嚴(yán)重急性營養(yǎng)不良的標(biāo)準(zhǔn)療法以來，已拯救了成千上萬人的生命。

然而，曾患上嚴(yán)重急性營養(yǎng)不良的兒童，即便最終活下來，也常常面臨新陳代謝、骨骼生長、免疫功能和大腦發(fā)育方面的持續(xù)挑戰(zhàn)。因?yàn)閮H僅提供食物讓他們攝取足夠的營養(yǎng)來恢復(fù)健康，這本身并不足以幫助他們成長和茁壯。

營養(yǎng)不良除了影響代謝、生長、免疫功能和大腦發(fā)育外，還會(huì)導(dǎo)致腸道微生物群失衡，減少有益微生物，增加致病微生物。研究人員推測，改善營養(yǎng)不良兒童的健康狀況可能在于了解由數(shù)成百上千種細(xì)菌組成的腸道環(huán)境的變化。

為了弄清楚與兒童生長相關(guān)的微生物模式，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了首個(gè)兒童微生物基因組數(shù)據(jù)庫，其中包含來自馬拉維的 8 名幼兒在 11 個(gè)月內(nèi)的采集的糞便樣本中 986 種微生物的完整基因圖譜。這 8 名幼兒此前曾參與一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)旨在測試以豆類為基礎(chǔ)的輔食對減輕或逆轉(zhuǎn)環(huán)境性腸病和生長不良的效果。

參與研究的幼兒的年齡在 12-24 個(gè)月之間，他們的年齡別身高 Z 評分（LAZ）要么在上升，要么在下降。LAZ 是評估兒童生長發(fā)育的重要指標(biāo)，通過比較兒童身高與同年齡、同性別群體的平均值，計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)差（Z 值）來判斷其發(fā)育狀況。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，腸道微生物基因組保持穩(wěn)定的兒童（腸道微生物群沒有發(fā)生劇烈變化）的生長狀況，要優(yōu)于腸道微生物基因組不穩(wěn)定的兒童，這表明腸道微生物的穩(wěn)定性可能有助于兒童的生長，監(jiān)測此類變化或許可以用來評估腸道健康狀況。

該研究采用了一種名為長讀長測序的現(xiàn)代基因測序技術(shù)，來重建完整的微生物泛基因組，泛基因組包含了某一微生物物種所有成員的遺傳物質(zhì)。這種方法捕獲的完整微生物群基因組數(shù)量是傳統(tǒng)方法的 50 倍，并為高危兒童（易患發(fā)育遲緩和急性營養(yǎng)不良）體內(nèi)微生物群提供了更全面的遺傳視角。

具體來說，研究團(tuán)隊(duì)推測，通過長讀長 DNA 測序恢復(fù)的完整宏基因組組裝基因組（cMAG）能夠?qū)崿F(xiàn)泛基因組和微生物基因組范圍關(guān)聯(lián)研究（GWAS）分析，從而識(shí)別與兒童線性生長相關(guān)的微生物遺傳關(guān)聯(lián)。長讀長方法每千兆堿基對（Gbp）產(chǎn)生的 cMAG 數(shù)量是短讀長方法的 44-64 倍，其中PacBio測序技術(shù)產(chǎn)生的組裝結(jié)果最準(zhǔn)確且成本效益最高。

在馬拉維的一個(gè)縱向兒科隊(duì)列中，研究團(tuán)隊(duì)從 47 個(gè)樣本中生成了 986 個(gè)微生物的完整或近乎完整的 cMAG（839 個(gè)為環(huán)狀閉合的高質(zhì)量基因組），并將此數(shù)據(jù)庫應(yīng)用于 210 個(gè)樣本的擴(kuò)展集。機(jī)器學(xué)習(xí)識(shí)別出了與線性生長相關(guān)的微生物物種。泛基因組分析揭示了微生物遺傳與線性生長的關(guān)聯(lián)，而基因組不穩(wěn)定性與 LAZ 評分下降相關(guān)。這一資源展示了將 cMAG 與健康軌跡進(jìn)行比較的強(qiáng)大之處，并為微生物組關(guān)聯(lián)研究確立了新標(biāo)準(zhǔn)。

研究團(tuán)隊(duì)表示，發(fā)育遲緩和急性營養(yǎng)不良是由復(fù)雜多樣的潛在過程導(dǎo)致的，可以通過簡單的身體測量指標(biāo)來定義。提高識(shí)別微生物群、它們的變化以及作用的分辨率和準(zhǔn)確性，或許能讓我們了解營養(yǎng)不良中那些原本無法測量的方面，幫助揭示腸道微生物群在其中所發(fā)揮的作用。

該技術(shù)使得構(gòu)建這項(xiàng)研究中全新的兒童微生物基因組文庫成為可能。研究團(tuán)隊(duì)優(yōu)化了長讀長測序工作流程，其他研究人員可以對其進(jìn)行調(diào)整，以構(gòu)建適用于各種應(yīng)用的基因組文庫，并且這種工作流程適合在難以到達(dá)的偏遠(yuǎn)地區(qū)開展研究的實(shí)驗(yàn)室使用。

研究團(tuán)隊(duì)表示，在偏遠(yuǎn)的野外分子實(shí)驗(yàn)室中應(yīng)用該研究開發(fā)的基因組測序和泛基因組方法時(shí)，不僅能實(shí)時(shí)了解大流行病監(jiān)測、抗生素耐藥性和傳染病的情況，還能了解農(nóng)業(yè)生產(chǎn)力、環(huán)境監(jiān)測和生物多樣性保護(hù)方面的信息?？偟膩碚f，這是一項(xiàng)強(qiáng)大的技術(shù)進(jìn)步，拓展了基因組學(xué)的研究范圍，并為該領(lǐng)域的科學(xué)研究樹立了新標(biāo)準(zhǔn)。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00975-4