伊立替康是治療結(jié)直腸癌和肺癌的廣譜化療藥物，但其遲發(fā)性腹瀉嚴(yán)重限制臨床療效。經(jīng)典理論認(rèn)為細(xì)菌β-葡萄糖醛酸酶（β-GUS）介導(dǎo)的活性代謝物SN-38釋放是腸毒性主因，但β-GUS抑制劑臨床緩解率有限，提示存在未知機(jī)制。近年來腸道菌群代謝物被證實(shí)可調(diào)控腸上皮穩(wěn)態(tài)，而伊立替康 如何影響 菌群-宿主代謝互作 及其對腸毒性的 影響尚未闡明。

202 5 年 9 月 3 日， 中國藥科大學(xué)郝海平/鄭嘯教授 團(tuán)隊(duì) 聯(lián)合北京大學(xué)第三醫(yī)院消化科段麗萍教授團(tuán)隊(duì) 在消化道領(lǐng)域國際期刊Gut發(fā)表了題為：Bacteroides intestinalis mediates the sensitivity to irinotecan toxicity via tryptophan catabolites的研究性論文，通過多中心隊(duì)列分析結(jié)合小鼠模型，揭示化療后富集的Bacteroides intestinalis（B.intestinalis）通過其代謝產(chǎn)物吲哚-3-乙酸（IAA）加劇伊立替康誘導(dǎo)的腸上皮損傷，為其個(gè)體化毒性預(yù)測提供新策略。

研究團(tuán)隊(duì)前瞻性收集48例接受伊立替康治療的結(jié)直腸癌患者基線及治療期糞便樣本，通過 16S rRNA測序和宏基因組分析發(fā)現(xiàn)腹瀉患者腸道內(nèi)擬桿菌屬（尤其 是 B.intestinalis ）顯著富集， 且該差異在治療后被進(jìn)一步放大。 將患者基線菌群移植至小鼠的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，腹瀉易感性可通過菌群傳遞。機(jī)制上，伊立替康促進(jìn) B. intestinalis 擴(kuò)增，其代謝色氨酸產(chǎn)生的IAA在腹瀉患者糞便中明顯升高 , 而其他菌株（如 B. uniformis ）因缺乏IAA合成能力則無此效應(yīng) 。利用合成生物學(xué)手段構(gòu)建 的IAA高產(chǎn)菌株可模擬 B. intestinalis 對腸毒性的加劇作用。

腸類器官 實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證 明，IAA能增強(qiáng)化療藥物對腸道干細(xì)胞的損傷。轉(zhuǎn)錄組分析揭示IAA通過抑制PI3K-Akt信號通路，阻礙腸上皮修復(fù)能力 ， 而Akt激動(dòng)劑SC79可逆轉(zhuǎn)IAA對干細(xì)胞增殖的抑制作用 。 在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，補(bǔ)充IAA顯著加重腸道組織病理損傷。值得注意的是， B. intestinalis 定植或IAA補(bǔ)充均不影響腸道SN-38濃度，表明其獨(dú)立于經(jīng)典 的 β-GUS-SN38 代謝物 毒性 假說 。

研究者建立了首個(gè)基于菌群代謝物的伊立替康毒性預(yù)測模型：患者基線糞便IAA水平與腹瀉嚴(yán)重度呈強(qiáng)正相關(guān)，且所有需減量用藥的腹瀉患者均檢出高豐度 B. intestinalis 。該發(fā)現(xiàn)突破傳統(tǒng)β-GUS 為 中心 的藥物代謝毒性 理論，為開發(fā)菌群靶向干預(yù)策略（如IAA合成抑制劑、噬菌體精準(zhǔn)消融）奠定基礎(chǔ)。研究團(tuán)隊(duì)正開展多中心驗(yàn)證試驗(yàn)，推動(dòng)糞便IAA作為臨床毒性預(yù)警標(biāo)志物。

中國藥科大學(xué)鄭嘯教授、郝海平教授和北京大學(xué)第三醫(yī)院段麗萍教授及東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院張 學(xué) 麗 副主任藥師 為 本文的通訊作者， 侯園龍博士、吳浩博士、張莊宜博士及碩士 研究生 生王潔 為本文的共同第一作者。

原文鏈接：https://gut.bmj.com/content/early/2025/09/02/gutjnl-2024-334699.long

制版人：十一

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