隨著醫(yī)療技術(shù)不斷進(jìn)步，慢性腎病（CKD）患者生存期顯著延長。心血管疾病成為CKD患者不良預(yù)后的主要并發(fā)癥，約50%患者因心血管疾病死亡。心力衰竭是所有心血管疾病終末期，CKD患者心衰高發(fā)的機(jī)制尚不完全清楚。

2025年9月16日，來自南方醫(yī)科大學(xué)的周宏偉研究團(tuán)隊在Cell host& microbe上發(fā)表題為Gut Microbiota-Derived Indole Sulfate Promotes Heart Failure in Chronic Kidney Disease的文章，發(fā)現(xiàn)尿毒癥毒素物質(zhì)硫酸吲哚酚（Indoxyl sulfate, IS）是促進(jìn)CKD患者心衰發(fā)生的關(guān)鍵代謝物，CKD患者腸道大腸桿菌（Escherichia coli, E. coli）通過色氨酸代謝導(dǎo)致IS生成增加，IS通過AHR-CYP1B1軸破壞心肌細(xì)胞線粒體功能進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，促進(jìn)心衰發(fā)生。進(jìn)一步前瞻性臨床隊列研究和隨機(jī)干預(yù)研究證實 E. coli可作為CKD患者心衰預(yù)警標(biāo)志物，益生菌制劑DM02（抑制E. coli）可作為潛在防治手段。這為CKD患者心血管疾病防控提供全新視角。

1. CKD患者腸道菌群紊亂，促進(jìn)心衰發(fā)生

對健康志愿者、CKD患者和CKD合并心衰患者行16S rRNA測序發(fā)現(xiàn)，三者腸道微生物組分顯著改變，其中E. coli在CKD合并心衰患者中顯著增加。為明確腸道菌群紊亂是否介導(dǎo)CKD患者心衰高發(fā)，研究者通過糞便微生物群移植實驗建立了人源化大鼠模型。結(jié)果顯示，CKD合并心衰患者腸道微生物可導(dǎo)致大鼠的心功能降低，心室結(jié)構(gòu)損傷。為進(jìn)一步明確腸道菌群如何促進(jìn)CKD相關(guān)心衰發(fā)生，研究者對健康個體、CKD患者和CKD合并心衰患者的血漿樣本進(jìn)行非靶向代謝組學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)，IS在CKD合并心衰患者中顯著增加。為識別介導(dǎo)IS增加的關(guān)鍵腸道菌株，研究者對69名健康對照和223名CKD患者的宏基因組數(shù)據(jù)集（PRJNA449784）進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，TnaA（IS生成途徑中關(guān)鍵代謝酶）豐度僅與E. coli的相對豐度呈正相關(guān)。獨立隊列驗證同樣證實，TnaA水平和E. coli豐度在CKD合并心衰患者中顯著升高。且TnaA水平與E. coli豐度呈正相關(guān)。

2. 腸道 E. coli通過促進(jìn)IS生成導(dǎo)致CKD相關(guān)心衰發(fā)生

為證實E. coli是促進(jìn)CKD相關(guān)心衰發(fā)生關(guān)鍵菌株，研究者使用腺嘌呤飲食構(gòu)建CKD模型，并給予E. coli干預(yù)。觀察發(fā)現(xiàn)，E. coli顯著加劇CKD大鼠心功能損傷。此外，研究者還發(fā)現(xiàn)補充同劑量的E. coli對正常大鼠的心臟功能無明顯影響，提示E. coli對心臟損傷依賴于腎功能的損害。為明確IS是否為E. coli誘導(dǎo)心臟功損傷關(guān)鍵環(huán)節(jié)，研究者構(gòu)建TnaA酶缺失的大腸桿菌株（E. coli ΔTnaA），并進(jìn)行動物實驗觀察。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，E. coli ΔTnaA未加重CKD大鼠心功能障礙。這些結(jié)果證實，腸道E. coli可通過調(diào)控IS生成促進(jìn)CKD相關(guān)心衰發(fā)生。

3. IS通過AHR-CYP1B1軸導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷

為闡明IS如何促進(jìn)心衰發(fā)生，研究者用IS處理人源性心肌細(xì)胞（AC16）細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組測序。結(jié)果顯示，IS導(dǎo)致心肌細(xì)胞能量代謝通過改變；GO-CC注釋分析發(fā)現(xiàn)IS顯著上調(diào)線粒體相關(guān)基因 (TTC19、TIMM8B、CYP1B1和ARMC10) 表達(dá)，CYP1B1的上調(diào)被證實與能量代謝紊亂密切相關(guān)。研究者為評估CYP1B1是否為IS關(guān)鍵損傷靶點，通過小干擾RNA沉默CYP1B1表達(dá)發(fā)現(xiàn)，IS導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷作用被改善。相關(guān)現(xiàn)象同樣在動物實驗被證實。芳烴受體（AHR）參與調(diào)控CYP1B1的表達(dá)。研究者運用分子對接技術(shù)發(fā)現(xiàn)，IS可與AHR相互作用。IS顯著上調(diào)了心肌細(xì)胞中AHR的表達(dá)。沉默了AHR可有效改善IS引起的細(xì)胞損傷。

4. 大腸桿菌可作為CKD相關(guān)心衰防治新靶點

為提升研究臨床轉(zhuǎn)化價值。研究者針對E. coli自主研發(fā)了一種益生菌產(chǎn)品 DM02（由 L. reuteri 和 L. plantarum 組成）。動物實驗證實，DM02 可顯著改善CKD大鼠因E. coli所致的心功能損傷。同時隨機(jī)交叉臨床研究，將3-5期CKD患者隨機(jī)分配為接受安慰劑或DM02益生菌（每日兩次，持續(xù)2周），隨后經(jīng)歷2周洗脫期并進(jìn)行交叉。結(jié)果顯示，DM02給藥顯著降低了CKD患者E. coli豐度和循環(huán)IS水平。同時，為探究腸道菌群預(yù)測CKD患者心衰發(fā)生價值，研究者前瞻性招募199名3-5期CKD患者，進(jìn)行為期6個月隨訪。結(jié)果顯示，大腸桿菌的高豐度是CKD患者心衰發(fā)生的重要風(fēng)險因素（OR = 3.083，95% CI：1.161-8.83）?；诖竽c桿菌的隨機(jī)森林模型AUC值可達(dá)0.83，提示E. coli可作為CKD患者心衰發(fā)生風(fēng)險預(yù)測標(biāo)志物。

總的來說，這項研究通過基礎(chǔ)與臨床研究結(jié)合，證實E. coli通過調(diào)節(jié)IS生成引起心肌細(xì)胞能量代謝障礙導(dǎo)致CKD相關(guān)心衰發(fā)生。為腸-腎-心在CKD相關(guān)心衰的發(fā)生發(fā)展中的作用及機(jī)制提供新見解，提出基于腸道微生態(tài)群防治CKD相關(guān)心血管疾病新思路。

招聘信息：周宏偉，南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院院長，珠江醫(yī)院檢驗醫(yī)學(xué)學(xué)科帶頭人，揭示腸道菌群的地域性，在肝性腦病、克羅恩病、卒中、子癇前期、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等多種疾病中發(fā)現(xiàn)菌群-宿主互作新機(jī)制，多篇論文發(fā)表于Nature Medicine，Cell Host & Microbe等。團(tuán)隊常年招聘高層次人才和優(yōu)質(zhì)博士后，有興趣者請投遞簡歷。

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制版人： 十一

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