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帕博利珠單抗持續(xù)引領肝癌診療革新，不斷開拓新的“治療藍圖”

第28屆中國臨床腫瘤學會（CSCO）學術年會于2025年9月10日至14日在山東濟南盛大召開，全國各地腫瘤學專家齊聚一堂，共同聚焦前沿科研成果與臨床熱點。在本屆年會的創(chuàng)新專場口頭報告環(huán)節(jié)中，備受矚目的LEAP-012研究中國亞組最新數(shù)據(jù)正式發(fā)布。同時，作為全球首個獲得陽性結果的PD-1抑制劑（帕博利珠單抗）單藥Ⅲ期臨床試驗，KEYNOTE-394研究的最新數(shù)據(jù)更新亦成為大會關注的焦點。

值得注意的是，基于LEAP-012研究的突破性成果，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）已于2025年7月22日批準侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗及經(jīng)動脈化療栓塞（TACE）用于不可切除的非轉移性肝細胞癌患者的治療。這一獲批不僅是該三聯(lián)方案在中國的首個適應癥，同時也是全球范圍內“介入聯(lián)合靶免”這一創(chuàng)新治療模式的首度落地，開創(chuàng)了肝癌綜合診療的新紀元。值此重要盛會，醫(yī)學界腫瘤頻道特邀兩位權威專家—中國藥科大學附屬上海高博腫瘤醫(yī)院和南京天印山醫(yī)院秦叔逵教授和復旦大學附屬中山醫(yī)院任正剛教授，立足我國肝癌診療現(xiàn)狀，分別剖析KEYNOTE-394研究和LEAP-012研究最新成果，旨在為臨床工作者帶來最前沿、最權威的循證參考。此次解讀不僅有助于科學理解最新研究成果，更將為推動中國肝癌診療水平提升、優(yōu)化治療策略、造福廣大患者提供強有力的學術支持。

從挑戰(zhàn)到引領：肝癌防治的中國答卷

秦叔逵教授表示，中國是肝癌的高發(fā)國家，約占全球病例的一半，其高發(fā)與多種復雜因素密切相關[1]，包括乙型肝炎病毒（HBV）感染、黃曲霉素暴露、飲水污染以及酗酒等均為肝癌的發(fā)生埋下隱患。更為嚴峻的是，由于患者多伴有基礎肝病，起病隱匿，早期診斷困難，導致能夠接受根治性手術的比例不足三成，而大多數(shù)患者在確診時已處于中晚期，預后極差，因而肝癌被稱為“癌中之王”，患者的生存更是以天為計。

2007年索拉非尼的問世，開啟了肝癌的分子靶向治療。然而，在隨后長達十年的相關探索均以失敗告終。直到2017年侖伐替尼的成功以及后續(xù)靶向藥物的相繼出現(xiàn)，極大豐富了肝癌系統(tǒng)治療選擇。緊接著在2018年后，隨著以帕博利珠單抗為代表的免疫檢查點抑制劑的獲批，肝癌治療由此正式邁入免疫治療新時代。此后，靶向與免疫的聯(lián)合，免疫與化療的配合，乃至靶免化三聯(lián)模式如雨后春筍般涌現(xiàn)，患者的中位生存期由最初的6個月延長至24個月，實現(xiàn)了歷史性跨越。

值此2025年CSCO盛會，帕博利珠單抗在肝癌治療中的地位進一步鞏固。兩項關鍵Ⅲ期臨床研究——LEAP-012和KEYNOTE-394研究相繼迎來最新更新，為帕博利珠單抗在肝癌治療中的應用提供了新的循證支持。同時，這些研究成果不僅為優(yōu)化治療策略、拓展適應癥提供了依據(jù)，也為實現(xiàn)更精準的患者分層和個體化管理提供了重要參考。

從設計到療效，LEAP-012中國亞組數(shù)據(jù)重磅更新，為肝癌臨床診療注入更多信心

任正剛教授表示，LEAP-012作為一項全球Ⅲ期臨床研究[2]，全球共入組480例患者，其中中國患者比例高達43%（入組208例）。在2024年ESMO大會上，研究以LBA口頭報告的形式首次公布了陽性結果。

圖1 LEAP-012研究設計

在2025年CSCO年會上，LEAP-012研究進一步公布了中國亞組的最新數(shù)據(jù)[3]。基線特征顯示：HBV感染率接近95%，多數(shù)患者肝功能處于代償狀態(tài)（Child-Pugh A級超過80%，ALBI 1級比例約80%），腫瘤負荷較大。這些特征與我國臨床實際高度契合，使得該研究結果不僅具有統(tǒng)計學意義，更具有重要的現(xiàn)實指導價值。

圖2 中國亞組基線特征

在 全球人群中，帕博利珠單抗+侖伐替尼+TACE組的中位無進展生存期（PFS）顯著延長4.6個月（14.6個月vs10.0個月），HR為0.66，P=0.0002。在中國亞組人群中，療效優(yōu)勢更為突出。中位PFS延長至16.6個月（對照組為6.5個月），HR為0.53（95% CI 0.37-0.75），意味著疾病進展或死亡風險降低47%。在OS方面，兩組中位OS均尚未達到，但三聯(lián)方案組已顯示獲益趨勢，HR為0.58（95% CI，0.34–0.97），意味著死亡風險下降42%，臨床獲益更顯著（全球人群中HR為0.80 ） 。

圖3 PFS和OS生存曲線

PFS和OS的森林圖顯示，幾乎所有預設亞組中三聯(lián)方案均較對照組呈現(xiàn)一致獲益趨勢，而在一些亞組中如腫瘤負荷評分介于6-12的患者獲益趨勢更顯著。此外，PFS和OS生存曲線進一步顯示，三聯(lián)方案組與對照組自早期便持續(xù)分離，呈現(xiàn)穩(wěn)定的生存獲益。具體來看，三聯(lián)方案組的1年、2年及3年OS率分別為95%、74%和65%，對照組則為81%、67%和55%。這表明三聯(lián)方案在整個隨訪期間均能維持較高生存水平，即使至3年，仍有65%的患者存活，展現(xiàn)出持久的臨床獲益。

圖4 PFS和OS森林圖

安全性方面，三聯(lián)方案安全性總體可控，相關不良事件可通過干預管理，未觀察到新的安全信號，其特征與全球人群一致。

圖5 安全性

機制層面上，三聯(lián)方案的協(xié)同效應清晰可見，侖伐替尼通過抑制腫瘤血管生成、改善缺氧環(huán)境，增強免疫效應并提升TACE療效；TACE通過誘導腫瘤壞死及抗原釋放進一步激活免疫反應；帕博利珠單抗則解除免疫抑制，增強抗腫瘤免疫。三者有機結合，實現(xiàn)局部與全身治療的互補與協(xié)同，最大程度發(fā)揮雙重優(yōu)勢。

從KEYNOTE-394到LEAP-012研究：帕博利珠單抗助力推動中國肝癌診療持續(xù)升級

KEYNOTE-394作為全球首個獲得陽性結果的PD-1抑制劑（帕博利珠單抗）單藥Ⅲ期臨床研究[4]，驗證了免疫治療在晚期肝癌中的可行性與療效。在此基礎上，以LEAP-012研究為代表的免疫聯(lián)合靶向和局部治療綜合方案的創(chuàng)新則進一步拓展了免疫治療邊界，不僅顯著延長了患者生存，也為臨床提供了更加多元和有效的治療選擇。

秦叔逵教授表示，開展研究不僅需要勇于探索，更需要善于設計和規(guī)劃。KEYNOTE-394研究在設計上充分考慮了東西方肝癌的高度異質性。不同于在歐美開展的KEYNOTE-240研究，KEYNOTE-394主要納入亞太地區(qū)患者（其中85%為中國患者），確保結果更符合中國及亞洲患者的臨床實際。此外，將OS設為主要終點，減少PFS作為雙終點的統(tǒng)計學消耗，同時擴大樣本量、減少中期分析頻次，并強調HBV相關基礎肝病的規(guī)范管理，以確保數(shù)據(jù)穩(wěn)健性和臨床參考價值。正因如此，KEYNOTE-394研究取得了預期的積極結局。與對照組相比，帕博利珠單抗組的客觀緩解率（ORR）較索拉非尼組實現(xiàn)翻倍，疾病控制率明顯提高，PFS顯著延長，中位OS延長至14.6個月（對照組為13.0個月，HR=0.79，P=0.0180）。這一結果不僅驗證了帕博利珠單抗在晚期肝癌二線治療中的有效性，也為免疫治療在肝癌領域的應用提供了堅實證據(jù)。

在2025年的CSCO大會上，KEYNOTE-394研究進一步公布了安全性分析數(shù)據(jù)。結果顯示，與索拉非尼相比，帕博利珠單抗組停藥或減量率更低，并且免疫相關不良事件總體可控，患者依從性較高。此外在LEAP-012研究中，帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼和TACE三聯(lián)方案亦展現(xiàn)出令人矚目的療效和可控的安全性。基于LEAP-012研究所展現(xiàn)的優(yōu)良療效和安全性，帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼和TACE的三聯(lián)方案獲NMPA批準新的適應癥，不僅是國內首次獲批，亦是全球范圍內首例突破。綜上，作為免疫療法的關鍵治療藥物，帕博利珠單抗通過多項關鍵Ⅲ期臨床研究，無論是以單藥形式，還是聯(lián)合其他靶向藥物或局部治療方案，均持續(xù)展現(xiàn)出優(yōu)異的療效和可控安全性。這些循證證據(jù)不僅拓寬了患者的治療選擇，同時也進一步凸顯了帕博利珠單抗在肝癌及其他實體瘤治療中的重要臨床價值，并推動免疫治療向更加精準和個體化的方向不斷邁進。

展望未來5至10年，肝癌治療將邁向更加精準化和個體化的階段。目前，肝癌尚缺乏明確的驅動基因和成熟的分子分型，基礎與轉化研究仍有廣闊空間。因此，未來研究重點將包括發(fā)現(xiàn)新的分子靶點、闡明肝癌發(fā)病機制、開發(fā)創(chuàng)新藥物以及優(yōu)化聯(lián)合治療策略。同時，多學科、多團隊合作模式將進一步提升臨床療效，通過免疫治療、靶向治療和局部介入手段的有機整合，為早期和晚期肝癌患者提供更加精確的個體化方案。針對術后高復發(fā)風險患者的預防性干預，以及與脂代謝異常相關的肝癌分型研究，也有望在合作探索中帶來新的突破?？傮w而言，立足現(xiàn)有治療手段的合理整合，聯(lián)合基礎研究、轉化研究及臨床實踐的多方協(xié)作，將為肝癌患者帶來更顯著的臨床獲益和生存改善。正如秦叔逵教授引用雪萊的話所言：“冬天來了，春天還會遠嗎？”肝癌診療的寒冬已經(jīng)過去，春暖花開指日可待，我們將繼續(xù)攜手合作，共同努力。

專家簡介

秦叔逵教授

• 中國藥科大學基礎醫(yī)學與臨床藥學院院長
  

• 中國藥科大學附屬上海高博腫瘤醫(yī)院和南京天印山醫(yī)院榮譽院長、首席專家，主任醫(yī)師
  

• 中國藥科大學、南京醫(yī)科大學和南京中醫(yī)藥大學兼職教授、博士生導師
  

• 國家統(tǒng)計源期刊《臨床腫瘤學雜志》主編
  

• 亞洲臨床腫瘤學聯(lián)盟（ FACO ）常務理事
  

• 國際腫瘤免疫學會（ SITC ）和亞洲臨床腫瘤學會（ ACOS ）常務理事
  

• 美國 NCI 肝膽腫瘤專家組成員
  

• 中國臨床腫瘤學會（ CSCO ）指導委員會主委
  

• CSCO 肝癌和膽道癌專家委員會榮譽主委、胰腺癌專家委員會主委
  

• 北京 CSCO 基金會監(jiān)事長
  

• 國家藥監(jiān)局血液和腫瘤藥物咨詢委員會核心專家
  

• 國家衛(wèi)健委腫瘤學能力建設與繼續(xù)教育專家委員會主委
  

• 從事臨床腫瘤內科工作，擅長消化系統(tǒng)腫瘤的診斷治療和研究；系中央保健委員會會診專家，享受國務院特殊津貼

專家簡介

任正剛教授

• 復旦大學附屬中山醫(yī)院主任醫(yī)師，教授，博士生導師
  

• 復旦大學附屬中山醫(yī)院肝研究所副所長
  

• 上海市醫(yī)學會腫瘤介入專科分會主任委員
  

• 上海市醫(yī)學會理事
  

• 中國臨床腫瘤學會（CSCO）理事
  

• 中國臨床腫瘤學會（CSCO）肝癌專業(yè)委員會常委
  

• 中國臨床腫瘤學會（CSCO）放射介入治療專家委員會 主任委員
  

• 上海市肝腫瘤臨床醫(yī)學中心副主任

參考文獻：

[1] Zhang T Q, Geng Z J, Zuo M X, et al. Camrelizumab (a PD-1 inhibitor) plus apatinib (an VEGFR-2 inhibitor) and hepatic artery infusion chemotherapy for hepatocellular carcinoma in Barcelona Clinic Liver Cancer stage C (TRIPLET): a phase II study[J]. Signal transduction and targeted therapy, 2023, 8(1): 413.

[2] Kudo M, Ren Z, Guo Y, et al. Transarterial chemoembolisation combined with lenvatinib plus pembrolizumab versus dual placebo for unresectable, non-metastatic hepatocellular carcinoma (LEAP-012): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 study[J]. The Lancet, 2025, 405(10474): 203-215.

[3] 任正剛，等。侖伐替尼與帕博利珠單抗聯(lián)合經(jīng)動脈化療栓塞（TACE）對比安慰劑聯(lián)合TACE治療不可切除的非轉移性肝細胞癌:Ⅲ期LEAP-012研究中國亞組分析。2025 CSCO。

[4] Qin SK et al., Pembrolizumab plus best supportive care versus placebo plus best supportive care as second-line therapy in patients in Asia with advanced hepatocellular carcinoma (HCC): Phase 3 KEYNOTE-394 study, ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium, 2022.

*此文僅用于向醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士提供科學信息，不代表平臺立場。