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編輯：桃子

【新智元導(dǎo)讀】AI編寫「生命代碼」成真！今天，斯坦福聯(lián)手Arc Institute放大招，以噬菌體ΦX174為模板，用AI首次生成基因組。其中，16個成功獵殺大腸桿菌，還能KO耐藥菌，堪稱生命學的「ChatGPT時刻」。

人類歷史首次，用AI生成全功能基因組！

1977年，生物化學家Frederick Sanger等人，完成了史上第一個基因組測序——噬菌體ΦX174。

40多年后的今天，斯坦福聯(lián)手Arc Institute團隊，以ΦX174為起點，用AI首次生成了噬菌體基因組。

其中一個，AI設(shè)計的噬菌體基因組，長的是這樣子：

Evo-Φ36

簡單講，噬菌體ΦX174是一種「感染大腸桿菌」的病毒，能精準獵殺細菌，卻對人體無害。

過去，設(shè)計一個基因組絕非易事，需要考慮繁多的因素，限制了合成生物學領(lǐng)域的進展。

為此，斯坦福等團隊拿出了「秘密武器」——

基于數(shù)百萬個基因組訓練，DNA語言模型Evo 1和Evo 2，能以超乎想象的規(guī)模學習基因組的復(fù)雜特征。

其工作原理與ChatGPT類似，專門去處理DNA。

論文地址：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2025.09.12.675911v1

他們以噬菌體ΦX174為模板，合成了285條基因組。

最終顯示，16個基因組可有效抑制宿主生長，不僅能精準干掉特定大腸桿菌，還不會誤傷其他的菌株。

有些AI設(shè)計的噬菌體，比原始版本復(fù)制力更快、競爭力更強，甚至還能對付天然噬菌體難以處理的耐藥菌。

這一實驗的成功，意味著什么？

它標志AI在「合成生物學」領(lǐng)域的一次重大突破——

首次成功驗證了，AI能完整生成具備生物學功能的噬菌體基因組。

這不僅擴展了人類對生命設(shè)計的邊界，還為應(yīng)對「抗生素耐藥性」等健康挑戰(zhàn)，提供了全新可替代的療法。

歷史首次！AI生成「完整」基因組

在最新技術(shù)博文中，核心團隊詳細拆解了，成功設(shè)計首批AI生成基因組的秘訣。

不論是設(shè)計單個基因，還是一個完整的基因組，都是一項極具挑戰(zhàn)的難題。

以遺傳信息存儲系統(tǒng)的歷史來算，基因組大概存在了40億年。而DNA基因組的存在，大約有35億年。

今年2月，Arc Institute曾證明了，基因組基礎(chǔ)模型Evo「家族」，可成功生成單個蛋白質(zhì)或復(fù)雜的多組分系統(tǒng)，比如CRISPR-Cas復(fù)合體。

但是設(shè)計整個基因組，那又是一個全新的戰(zhàn)場！

因為，基因組設(shè)計，核心難題在于復(fù)雜性：多個基因相互作用，還要維持精妙的平衡，確保復(fù)制、宿主特異性和進化適應(yīng)性。

這些挑戰(zhàn)，在單個蛋白質(zhì)設(shè)計中，根本不會存在。

為了攻克這一難題，斯坦福Arc Institute團隊開發(fā)了一系列創(chuàng)新技術(shù)，其中包括：

• 一個為重疊閱讀框定制的基因注釋流程；

• 用于從基因組語言模型中采樣的系統(tǒng)性微調(diào)與提示詞工程策略；

• 一套為合成噬菌體基因組設(shè)計的全新篩選方案

ΦX174，跨越半個世紀接力賽

若要生成合成基因組，還得需要一個可靠的起點。

噬菌體ΦX174——一種微小的病毒基因組，只有5386個核苷酸，編碼11個基因。

左：ΦX174噬菌體顯微照；右：單個ΦX174噬菌體3D結(jié)構(gòu)

它的大小，剛好在當前DNA合成成本的可承受范圍內(nèi)，卻也足夠復(fù)雜，能考驗基因組設(shè)計的能力。

然而，ΦX174基因重疊結(jié)構(gòu)，創(chuàng)造了一個嚴苛的測試用例：

一個突變可能影響多個蛋白質(zhì)，必須多重約束下才能正常工作。

此外，ΦX174編碼了多種調(diào)控元件和識別序列，它們精密協(xié)同，確保噬菌體在宿主細胞內(nèi)能被正確包裝和復(fù)制。

ΦX174基因組，是一場跨越半個世紀的接力賽。

1977年，F(xiàn)red Sanger及其團隊的研究，讓其成為人類首個完整測序的基因組。

2003年，Craig Venter及其團隊首次通過化學方法將其完整合成，證明了基因組可以從零開始構(gòu)建。

如今，2025年，團隊利用ΦX174作為模板，創(chuàng)造出首批由AI生成的基因組。

這一演進歷程，正標志著定義現(xiàn)代基因組學的核心能力：先學會了讀?。y序），接著是寫入（合成），而現(xiàn)在是設(shè)計（AI生成）。

ΦX174基因組

AI「基因組工廠」，破解重疊謎題

如上所述，ΦX174重疊基因，讓標準工具束手無策。因為它只能識別11個基因中的7個。

為此，研究人員打造了專屬注釋流程：

結(jié)合開放閱讀框（ORF）搜索和噬菌體蛋白數(shù)據(jù)庫的同源性比對，最終成功識別全部基因，甚至預(yù)測了部分A*基因。

這一工具，在評估數(shù)千個AI生成的序列時，大顯身手。

研究人員設(shè)定了底線——生成的基因組必須預(yù)測出，至少7個匹配天然ΦX174蛋白質(zhì)，確保保留噬菌體「生存工具包」。

微調(diào)Evo，讓AI更懂噬菌體

原有的Evo模型，基于海量噬菌體數(shù)據(jù)訓練后，雖能生成序列，但缺乏針對ΦX174精準控制。

為此，監(jiān)督微調(diào)，成為了不二選擇。

團隊又讓Evo，在14,466精選的微小噬菌體序列上，繼續(xù)訓練在減少冗余后，模型專攻ΦX174相關(guān)變異。

微調(diào)后，通過精心設(shè)計的提示詞和采樣參數(shù)，Evo能生成與ΦX174進化相似卻又創(chuàng)新的序列。

這就像給AI一個靈感模板，讓它在熟悉中注入新意。

評估與篩選

生成序列后，作者又開發(fā)了多維度評估體系，可以檢查基因排列、宿主特異性和進化多樣性。

關(guān)鍵是，確保AI噬菌體能感染，實驗用的非致病菌株——C型大腸桿菌。

于是，他們要求序列中包含與ΦX174相似的刺突蛋白，因為該蛋白決定了ΦX174的宿主范圍。

實驗證明，所有16個功能性噬菌體，都對C型大腸桿菌，以及W型大腸桿菌，具有嚴格的靶向性。

而且，其對其他六種測試菌株無效。

這恰恰證明了，宿主特異性可以在基因組中，其他區(qū)域顯著進化的同時得以維持。

2小時「團滅」細菌

全新噬菌體誕生

傳統(tǒng)噬菌體研究慢而繁瑣，研究人員又創(chuàng)新了篩選流程。

他們用Gibson組裝合成基因組，轉(zhuǎn)化至感受態(tài)C型大腸桿菌中，然后在96孔板中監(jiān)測其生長抑制情況。

成功感染，會讓細菌密度（OD???）在2-3小時內(nèi)暴跌。

這個方案，讓團隊能快速測試285個設(shè)計，最終驗證了16個功能性噬菌體，并表征它們的適應(yīng)性和宿主范圍。

評估AI設(shè)計噬菌體的實驗檢測

這些AI基因組攜帶了67-392個，相較于其最近似天然基因組的新突變。

其中，Evo-Φ2147攜帶了392個突變，與噬菌體NC51的平均核苷酸同一性為93.0%。

根據(jù)某些分類學標準，它足以被認定為一個新物種。

另外，13個基因組包含自然界未見的突變，證明Evo能夠利用自然進化從未涉足過的序列空間。

一個非常有趣的發(fā)現(xiàn)是，合成噬菌體之一Evo-Φ36整合了，遠親噬菌體G4的DNA包裝蛋白——J蛋白（25 vs 38個氨基酸）。

這在以往，是一個未能攻克的工程性難題。

研究人員通過冷凍電鏡看到，它以獨特方式嵌入衣殼結(jié)構(gòu)，AI巧妙地協(xié)調(diào)補償突變，讓全新蛋白質(zhì)組合得以正常運作。

跨代追殺「耐藥菌」，5次逆轉(zhuǎn)

細菌的抗生素耐藥性，是現(xiàn)代醫(yī)學面臨的最緊迫挑戰(zhàn)之一，每年有數(shù)十萬，甚至更多人因此喪生。

細菌能夠迅速進化出對傳統(tǒng)抗生素的耐藥性，卻極大地限制了治療效果。

而噬菌體療法有望逆轉(zhuǎn)，但自然噬菌體往往跟不上細菌進化。

在研究中，研究團隊誘導(dǎo)了，三種對ΦX174具有耐藥性的C型大腸桿菌菌株，這些菌株的waa操縱子（負責修飾細菌表面受體）發(fā)生了突變。

結(jié)果顯示，AI生成的噬菌體「雞尾酒」（cocktails），在1-5次傳代內(nèi)攻克了三種耐藥菌株。

然而，單獨使用ΦX174，則完全無效。

值得一提的是，這些實現(xiàn)突破的噬菌體，是「嵌合基因組」。它們?nèi)诤隙鄠€AI片段，突變集中在受體交互區(qū)。

序列分析表明，成功的噬菌體，結(jié)合了2-3種不同AI設(shè)計的遺傳元件。

這樣一來，人類無需依賴自然界稀有的噬菌體，而讓AI直接生成多樣群體，形成「多重打擊」，讓細菌難以發(fā)展出全面的耐藥性。

總而言之，AI能快速篩選出有效的基因序列，這就讓噬菌體療法不再是碰運氣的「試錯」，而是精準的「設(shè)計」。

未來，人類能主動設(shè)計出領(lǐng)先一步的療法，永遠跑在細菌變異的前面。

基因革命2.0，編寫生命代碼

如今，噬菌體療法，正日益成為對抗多重耐藥菌的有效武器。

近期，醫(yī)學上的治療靶點，主要針對植物病原體，或是大型DNA噬菌體。

最新研究證明，AI模型已能捕捉進化約束，通過訓練、質(zhì)控和高質(zhì)量驗證，橋接AI生成序列與生物學現(xiàn)實。

隨著模型迭代和合成成本下降，全基因組設(shè)計將開啟未探索的進化空間，為生物技術(shù)和基礎(chǔ)研究開辟全新的疆域。

從讀取到寫入，再到設(shè)計，這一轉(zhuǎn)變，標志著人類在最基礎(chǔ)的層面上改造生物學的能力，翻開了新的篇章。

核心作者

Brian Hie

我是斯坦福大學化學工程系的助理教授，以及Arc Institute創(chuàng)新研究員，致力于生物學與人工智能交叉領(lǐng)域的研究。

他曾獲得了MIT CSAIL博士學位，本科就讀于斯坦福大學。

Samuel King

Samuel King是斯坦福大學博士研究生，目前在Arc Institute從事合成生物學與ML交叉領(lǐng)域的研究工作。

他本科畢業(yè)于哥倫比亞大學（UBC），獲得生物學榮譽學士學位。

參考資料：

https://x.com/samuelhking/status/1968329299364376698 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2025.09.12.675911v1

https://arcinstitute.org/news/hie-king-first-synthetic-phage