鋅是人體必需的微量元素，參與300多種酶的活性調(diào)節(jié)，尤其在抗氧化、免疫調(diào)節(jié)、細胞凋亡等方面至關(guān)重要。 慢性腎?。–KD）患者普遍鋅缺乏 ，但究竟是腎病導致缺鋅，還是缺鋅加重腎病，長期以來并不清楚。 2025年9月，浙江大學 王福俤教授 和 閔軍霞教授 團隊在PNAS發(fā)表題為 SLC39A8-mediated zinc dyshomeostasis potentiates kidney disease 的研究論文。

該研究首次揭示金屬離子轉(zhuǎn)運體SLC39A8 (ZIP8) 調(diào)控腎臟鋅穩(wěn)態(tài)干預腎臟疾病，在研究中利用多種腎臟疾病模型和轉(zhuǎn)基因工具小鼠為腎臟疾病的療提供了新靶點和新策略。

1. 臨床發(fā)現(xiàn)：CKD患者腎組織中Slc39a8表達升高（表達有差異，差異影響表型）。

研究團隊通過對100例不同分期CKD穿刺腎組織的免疫組化與雙重免疫熒光，發(fā)現(xiàn)腎小管上皮細胞Slc39a8表達隨CKD分期增加而階梯式升高，且與eGFR呈顯著負相關(guān)（r＝-0.68，P < 0.001）。高表達區(qū)幾乎均位于LTL標記的近端小管，且同一區(qū)域伴隨明顯小管萎縮、間質(zhì)炎癥及Masson藍染膠原沉積。多元回歸校正年齡、血壓、蛋白尿后，Slc39a8仍是eGFR下降的獨立危險因素（β=-0.42，P=0.002）。由此建立“Slc39a8-小管-纖維化”臨床關(guān)聯(lián)，為后續(xù)功能研究提供依據(jù)。

圖1. 全身SLC39A8 A391T knock-in小鼠展現(xiàn)出抵抗腎臟疾病表型

圖2. Slc39a8腎臟特異性敲除可緩解多種腎臟損傷

圖3. 鋅離子穩(wěn)態(tài)在I/R誘導的AKI中發(fā)揮關(guān)鍵作用

2.基因工程小鼠：腎小管特異性過表達Slc39a8足以自發(fā)致病
團隊構(gòu)建Ksp-Cadherin啟動子驅(qū)動的Slc39a8轉(zhuǎn)基因鼠（Slc39a8-Tg），發(fā)現(xiàn)：8周齡轉(zhuǎn)基因鼠即出現(xiàn)輕度但持續(xù)的低度蛋白尿、血肌酐升高（≈1.5倍）及尿NGAL增加。PAS和TEM顯示近端小管空泡變性、線粒體腫脹；間質(zhì)可見散在炎癥細胞浸潤，膠原面積增加約2倍。腎皮質(zhì)Western示E-cadherin下降、α-SMA與fibronectin上調(diào)，提示早期上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）表型。重要的是，這些變化在無任何外源毒素或免疫干預下即可發(fā)生，證明“Slc39a8升高-小管損傷”具有因果性。

3.急性打擊模型：Slc39a8放大葉酸腎病并提高死亡率
為檢驗“二次打擊”效應，給予同窩WT與Slc39a8-Tg鼠單次腹腔注射葉酸（250 mg kg-1），第14天分析：腎功能：轉(zhuǎn)基因鼠血肌酐達WT的2.1倍，BUN升高1.8倍；28 d死亡率50% vs WT 10%（P<0.01）。纖維化：Masson三色陽性面積占皮質(zhì)40%，為WT的2.6倍；天狼星紅偏振光顯示Ⅰ/Ⅲ型膠原顯著增多。分子層面：轉(zhuǎn)基因鼠TGF-β1、p-Smad3、Snail1升高，Nrf2及HO-1被抑制；免疫熒光示F4/80+巨噬與PDGFR-β+成纖維細胞共定位明顯。結(jié)果說明，Slc39a8不僅啟動損傷，更能將急性小管壞死推向不可逆纖維化。

圖4. Slc30a1缺失引起的腎臟鋅過載加重小鼠腎損傷

4.機制解析：鋅超載→氧化應激→炎癥-纖維化軸（定基因。選表型，做機制）

原子吸收與FluoZin-3 AM證實：轉(zhuǎn)基因鼠腎皮質(zhì)總鋅和游離鋅離子均升高約60%；HK-2細胞過表達Slc39a8后胞內(nèi)鋅熒光增強3倍。DHE、8-OHdG及MDA檢測顯示ROS爆發(fā)，抗氧化酶SOD、GPx活性下降；NAC干預可逆轉(zhuǎn)ROS及下游炎癥因子IL-6、MCP-1分泌。RNA-seq富集分析提示NF-κB、TNF-α信號居首，ChIP-qPCR證實p65直接結(jié)合IL-6啟動子；條件培養(yǎng)基誘導THP-1巨噬細胞M1極化，進而刺激成纖維細胞膠原分泌。體外鋅螯合劑TPEN或siRNA Slc39a8均可減少ROS、α-SMA和膠原Ⅰ表達，證實“鋅-ROS-炎癥-纖維化”為關(guān)鍵因果鏈。

圖5. Slc39a8的腎臟缺失通過Zn-FOXO1-G6PC軸調(diào)控腎損傷

圖6.Foxo1的腎臟過表達可以進一步挽救腎臟損傷

5.干預驗證：鋅螯合與抗氧化均能有效保護（臨床意義）。葉酸損傷后即刻腹腔給予TPEN（5 mg kg-1 d-1×7 d），Slc39a8-Tg鼠血肌酐下降30%，尿NGAL下降45%，Masson陽性面積減少40%。同樣時程給予NAC（200 mg kg-1 d-1）亦顯著改善腎功能與纖維化評分，并降低F4/80+浸潤及NF-κB磷酸化。兩種干預均不引起全身低鋅癥狀（血清鋅、ALP水平正常），提示短期、局部螯合鋅即可阻斷Slc39a8病理效應，具有可轉(zhuǎn)化的安全窗。

圖7. EDTA螯合鋅離子減輕AKI和CKD

本研究通過 臨床-動物模型-細胞機制-藥物干預的證據(jù)鏈，完美呈現(xiàn)腎小管Slc39a8上調(diào)→細胞內(nèi)鋅聚積→氧化應激與NF-κB炎癥信號放大→促纖維化微環(huán)境形成→CKD進展的科研邏輯 。 腎小管上皮細胞中鋅轉(zhuǎn)運蛋白Slc39a8的過度表達，導致細胞內(nèi)鋅超載，誘發(fā)氧化應激和炎癥反應，從而加速腎小管損傷和腎纖維化。 該結(jié)果不僅把鋅“營養(yǎng)缺乏”傳統(tǒng)觀念扭轉(zhuǎn)為“分布失衡”新視角，也為CKD提供了可靶向的“鋅轉(zhuǎn)運-氧化-炎癥”干預節(jié)點。

閔軍霞教授實驗室網(wǎng)站鏈接：

https://person.zju.edu.cn/MinLab

王福俤教授實驗室網(wǎng)站鏈接：

https://person.zju.edu.cn/FudiWang

恭喜 王福俤/閔軍霞團隊