近日（20250912），羅氏在clinical trials網(wǎng)站上，登記了一項(xiàng)關(guān)于Aβ抗體藥物trontinemab（anti-Aβ/TfR1），在早期癥狀阿爾茨海默病受試者中，啟動(dòng)兩項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)NCT07169578和NCT07170150的研究信息，這兩項(xiàng)臨床都預(yù)計(jì)于10月27日啟動(dòng)，分別入組人數(shù)為800例，這也意味著該藥物邁入臨床階段的最后時(shí)刻，距離上市已經(jīng)不遠(yuǎn)。

關(guān)于TRONTIER 21和TRONTIER 2的區(qū)別：二者同樣采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的設(shè)計(jì)，但在具體的招募標(biāo)準(zhǔn)、樣本量、研究中心分布等方面TRONTIER 2可能與TRONTIER 1有所不同，以確保研究結(jié)果的可靠性和廣泛適用性。

關(guān)于trontinemab

Trontinemab是羅氏開發(fā)的新型重磅Aβ抗體藥物，其除了采用獨(dú)特的Aβ抗原表位，同時(shí)采用了Brainshuttle技術(shù)，通過偶聯(lián)能結(jié)合Transferrin Receptor轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的模塊，得以大幅提高穿透血腦屏障（BBB）的能力，提高到達(dá)腦部的分布能力。

具體來講，trontinemab是一種雙特異性“2+1”單克隆抗體，其靶點(diǎn)主要包括以下兩個(gè)：

淀粉樣蛋白β（Aβ）：Aβ是阿爾茨海默?。ˋD）的關(guān)鍵病理特征之一。在AD患者的大腦中，Aβ會(huì)異常聚集形成淀粉樣蛋白斑塊，這些斑塊會(huì)干擾神經(jīng)細(xì)胞之間的信號(hào)傳遞，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞功能障礙和死亡，進(jìn)而引發(fā)認(rèn)知功能下降和記憶喪失等癥狀。

轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（TfR1）：TfR1是一種跨膜蛋白，主要負(fù)責(zé)在細(xì)胞表面介導(dǎo)鐵的攝取。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，TfR1在血腦屏障（BBB）的內(nèi)皮細(xì)胞上高表達(dá)，是藥物進(jìn)入大腦的重要靶點(diǎn)之一。BBB是一種選擇性通透的屏障，能夠阻止大多數(shù)大分子藥物進(jìn)入大腦，這給AD等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療帶來了很大的挑戰(zhàn)。

作用機(jī)制：Trontinemab通過其抗Aβ抗體片段與Aβ斑塊特異性結(jié)合，能夠識(shí)別并結(jié)合Aβ的特定表位。這種結(jié)合可以觸發(fā)免疫細(xì)胞的Fc受體介導(dǎo)的吞噬作用，從而促進(jìn)Aβ斑塊的清除，減少大腦中Aβ的積累，延緩或改善AD患者的認(rèn)知功能衰退；另一方面，trontinemab通過其抗TfR1抗體片段與TfR1結(jié)合，利用轉(zhuǎn)鐵蛋白受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，使藥物能夠更有效地穿過BBB，進(jìn)入大腦。

這種“Brainshuttle”技術(shù)使得trontinemab在低劑量下就能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中實(shí)現(xiàn)高暴露量，從而更有效地清除大腦中的Aβ斑塊，同時(shí)降低了因高劑量給藥而帶來的副作用風(fēng)險(xiǎn)，如淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常（ARIA）等。

Brainshuttle技術(shù)是羅氏的一種創(chuàng)新的藥物遞送技術(shù)，主要用于提高大分子藥物（如抗體）穿越血腦屏障（BBB）的能力，從而有效遞送藥物至中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

關(guān)于Brainshuttle技術(shù)

Brainshuttle技術(shù)通過在抗體上融合一個(gè)針對(duì)TfR1的抗體片段，使藥物能夠與TfR1結(jié)合。當(dāng)藥物與TfR1結(jié)合后，會(huì)形成內(nèi)體隔室，內(nèi)體隔室通過細(xì)胞質(zhì)并最終通過轉(zhuǎn)胞吞作用進(jìn)入大腦。這一過程使得藥物能夠主動(dòng)、快速地穿越血腦屏障。在臨床試驗(yàn)中，使用Brainshuttle技術(shù)的Trontinemab在3-6個(gè)月內(nèi)即可清除腦內(nèi)淀粉樣蛋白斑塊，而傳統(tǒng)抗體通常需要12-18個(gè)月。

Trontinemab臨床I/IIb結(jié)果

不同劑量（1.8 mg/kg和3.6 mg/kg）的trontinemab在不同時(shí)間點(diǎn)（BL, D50, D78, D106, D196）對(duì)淀粉樣蛋白水平的影響不同：

1.8 mg/kg和3.6 mg/kg劑量的trontinemab均顯示出快速和顯著的淀粉樣蛋白清除效果，其中，81%的患者（3.6 mg/kg）在28周內(nèi)實(shí)現(xiàn)了淀粉樣蛋白PET陰性。65%的患者（1.8 mg/kg）在28周內(nèi)實(shí)現(xiàn)了淀粉樣蛋白PET陰性。

不同劑量（1.8 mg/kg和3.6 mg/kg）的trontinemab在臨床試驗(yàn)中的安全性數(shù)據(jù)，特別是淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常（ARIA）的發(fā)生率：

結(jié)果顯示安全性和耐受性良好，ARIA（淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常）發(fā)生率低，貧血有限且短暫，輸液反應(yīng)（IRR）可控。

Trontinemab的最新臨床結(jié)果

在2025年7月的AAIC上，羅氏公布了trontinemab治療阿爾茨海默?。ˋD）的擴(kuò)展期最新臨床數(shù)據(jù)。

數(shù)據(jù)主要來自隊(duì)列3（1.8 mg/kg）和4（3.6 mg/kg）的患者，共計(jì)149人。

在先前的報(bào)道中，trontinemab在1.8 mg/kg和3.6 mg/kg劑量下，與安慰劑相比，在治療12周和28周后，能夠迅速且顯著地減少淀粉樣蛋白。

該次更新的擴(kuò)展期數(shù)據(jù)顯示，與1.8 mg/kg劑量相比，3.6 mg/kg劑量的trontinemab在D50 PET、D78 PET和D106 PET中顯示出更優(yōu)秀的淀粉樣斑塊清除效果。

綜合兩個(gè)階段的數(shù)據(jù)，3.6 mg/kg劑量的trontinemab在治療后D196時(shí)，有91%的患者的淀粉樣蛋白水平低于陽(yáng)性閾值，而1.8 mg/kg劑量組在同一時(shí)間點(diǎn)有65%的參與者淀粉樣蛋白水平低于閾值，這表明trontinemab降低AD患者腦中淀粉樣蛋白的效果具有劑量依賴性。

在安全性方面，3.6 mg/kg劑量組的不良事件（SAEs）較少，且因不良事件退出研究的參與者數(shù)量也較低。在3.6 mg/kg劑量組中，有4.1%的參與者經(jīng)歷了嚴(yán)重不良事件（均與研究藥物無關(guān)，且無腦部大出血）。輸液相關(guān)反應(yīng)（IRR）在所有劑量組中都是常見且可管理的，通常為輕度至中度，并且可以通過預(yù)處理藥物進(jìn)行控制，尤其是在第一次給藥時(shí)。

值得重點(diǎn)關(guān)注的是，3.6 mg/kg劑量組中，ARIA-E（淀粉樣蛋白相關(guān)影像學(xué)異常-水腫/滲出）方面，總體發(fā)生率較低，僅為1.4%；ARIA-H（淀粉樣蛋白相關(guān)影像學(xué)異常-微出血和鐵血黃素沉積）的發(fā)生率為2.7%。這表明，trontinemab在較高劑量下具有快速且深度的淀粉樣斑塊清除效果，同時(shí)ARIA事件較少，顯示出良好的安全性和耐受性。

以上這些結(jié)果表明，trontinemab在較高劑量下具有快速且深度的淀粉樣斑塊清除效果，同時(shí)ARIA事件較少，顯示出良好的安全性和耐受性。

Trontinemab的III期臨床設(shè)計(jì)

TRONTIER 21和TRONTIER 2的受試者均為早期癥狀性阿爾茨海默病患者：

篩選階段，持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)為8周，誘導(dǎo)階段trontinemab劑量為3.6 mg/kg Q4W，持續(xù)24周，維持期劑量為3.6 mg/kg Q12W，持續(xù)72周：

主要臨床終點(diǎn)為臨床癡呆癥評(píng)分總和 (CDR-SB) 從基線到第 72 周的變化。

關(guān)鍵次要終點(diǎn)為ADAS-Cog13，用于評(píng)估認(rèn)知功能； ADCS-ADL，用于評(píng)估日常生活能力；MMSE，用于評(píng)估總體認(rèn)知狀態(tài)；CDR-GS TTE，用于評(píng)估認(rèn)知和功能的綜合變化。

生物標(biāo)志物：（1) Amyloid and Tau PET，用于評(píng)估大腦中的淀粉樣蛋白和Tau蛋白水平。(2) CSF and plasma，用于評(píng)估腦脊液和血漿中的生物標(biāo)志物。

這兩項(xiàng)三期臨床將在全球18個(gè)國(guó)家中進(jìn)行試驗(yàn)，臨床中心超過150個(gè)。

總體來看，trontinemab在早期臨床階段初步驗(yàn)證了其腦穿透的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)安全性極為可控，未來值得期待。羅氏作為AD抗體的持續(xù)探索者，可能也將迎來突破性的轉(zhuǎn)機(jī)。

參考資料來源于企業(yè)官網(wǎng)及部分網(wǎng)絡(luò)資源。

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