來自美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授布魯斯·揚(yáng)克納（Bruce Yankner）團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)研究，可能為我們理解和治療阿爾茨海默病提供全新的視角。

在這項(xiàng)歷經(jīng)十年的研究中，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)大腦中天然存在的微量元素——鋰，其水平的缺失可能是引發(fā)這種疾病的最早變化的原因之一。更重要的是，他們發(fā)現(xiàn)一種新型的鋰化合物不僅能夠避免被大腦中的病理斑塊捕獲，還能在小鼠實(shí)驗(yàn)中逆轉(zhuǎn)疾病癥狀并恢復(fù)記憶，且未表現(xiàn)出傳統(tǒng)鋰鹽療法的毒性問題。

相關(guān)論文以《鋰缺乏與阿爾茨海默病發(fā)作》（Lithium deficiency and the onset of Alzheimer’s disease）為題發(fā)表于Nature，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院利維特·阿隆（Liviu Aron）博士是第一作者，布魯斯·揚(yáng)克納教授擔(dān)任通訊作者。

圖丨相關(guān)論文（來源：Nature）

長期以來，神經(jīng)科學(xué)家們一直被一個難題困擾：為什么有些人的大腦中出現(xiàn)了阿爾茨海默病的典型病理變化，如 β 淀粉樣蛋白（Aβ，amyloid beta）斑塊和 tau 蛋白（tau protein）神經(jīng)纖維纏結(jié)，卻沒有表現(xiàn)出癡呆癥狀？而阿爾茨海默病的最初觸發(fā)點(diǎn)又是什么？該研究指出，一個關(guān)鍵的缺失環(huán)節(jié)，可能就是大腦中鋰元素的穩(wěn)態(tài)失衡。

研究人員首先分析了來自“拉什記憶與衰老研究計(jì)劃”（Rush Memory and Aging Project）捐贈的人類大腦組織樣本。該項(xiàng)目包含了從認(rèn)知健康到重度阿爾茨海默病患者的全譜系樣本。通過先進(jìn)的質(zhì)譜技術(shù)，團(tuán)隊(duì)檢測了大腦中約 30 種不同金屬元素的痕量水平。結(jié)果驚人地一致：鋰是唯一一種在不同認(rèn)知階段人群中水平存在顯著差異的金屬。

圖丨利維特·阿?。↙iviu Aron）（來源：資料圖）

在認(rèn)知健康的捐贈者腦組織中，鋰含量維持在較高水平；然而，在處于疾病早期階段的輕度認(rèn)知障礙（MCI，Mild Cognitive Impairment）患者及完全確診的阿爾茨海默病患者的大腦中，鋰的濃度則顯著降低。這一發(fā)現(xiàn)表明，大腦中鋰元素的流失，是導(dǎo)致阿爾茨海默病的最早分子變化之一，甚至早于許多臨床癥狀的出現(xiàn)。

圖丨鋰缺乏與阿爾茨海默病的發(fā)作（來源：Nature）

那么，大腦中的鋰元素是如何減少的呢？研究人員發(fā)現(xiàn)，那些有毒的 β 淀粉樣蛋白斑塊在形成過程中，會直接與鋰離子結(jié)合并將其“固定”住。這樣一來，大腦中可供神經(jīng)細(xì)胞正常使用的鋰就變少了，其重要的生理功能也因此受到抑制。

這一發(fā)現(xiàn)揭示了一種全新的疾病起始機(jī)制：β 淀粉樣蛋白斑塊并不僅僅是疾病發(fā)展的結(jié)果，它本身就在破壞大腦的化學(xué)環(huán)境，通過消耗必需的鋰元素，反過來可能又加劇了自身的累積，形成了一個惡性循環(huán)。

為了驗(yàn)證鋰缺失確實(shí)會推動疾病發(fā)展，團(tuán)隊(duì)在小鼠身上進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。他們通過調(diào)整飲食，降低了健康小鼠大腦中的鋰含量，使其達(dá)到與阿爾茨海默病患者相當(dāng)?shù)牡退?。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些鋰含量降低的小鼠確實(shí)表現(xiàn)出加速衰老的跡象，例如腦部出現(xiàn)炎癥、神經(jīng)元突觸減少和認(rèn)知能力下降。

隨后，團(tuán)隊(duì)在阿爾茨海默病模型小鼠中重復(fù)了這一實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)鋰的缺乏的確會促進(jìn) β 淀粉樣蛋白斑塊和 tau 蛋白纏結(jié)的形成。同時，它還激活了大腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞（microglia），削弱了它們清除病理蛋白的能力，最終導(dǎo)致了更嚴(yán)重的記憶衰退。

圖丨鋰缺乏加速阿爾茲海默病病理和認(rèn)知衰退（來源：Nature）

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步探究了鋰元素保護(hù)大腦的具體方式。他們發(fā)現(xiàn)，鋰可以影響多種阿爾茨海-默病風(fēng)險基因的活性，其中包括廣為人知的載脂蛋白 E（APOE，Apolipoprotein E）基因。其更深層的作用機(jī)制，可能與一種名為糖原合酶激酶 3β（GSK3β，Glycogen synthase kinase 3 beta）的激酶有關(guān)。

在阿爾茨海默病患者的大腦中，GSK3β 會變得過度活躍，導(dǎo)致 tau 蛋白纏結(jié)（這是該疾病的另一項(xiàng)核心病理特征）。而鋰元素恰好是 GSK3β 的天然抑制劑之一。鋰的缺失相當(dāng)于解除了對 GSK3β 的封印，從而引發(fā)了一系列下游的病理反應(yīng)。

既然鋰如此重要，我們能否直接給患者補(bǔ)充鋰呢？實(shí)際上，醫(yī)生們早已將鋰（主要是碳酸鋰）用于治療雙相情感障礙等疾病。但這種療法在應(yīng)用于阿爾茨海默病時，存在兩大障礙。一是治療劑量非常高，對于老年患者來說，很容易引發(fā)腎臟、甲狀腺等副作用。而更為關(guān)鍵的是，傳統(tǒng)的鋰補(bǔ)充劑之所以在阿爾茨海默病臨床試驗(yàn)中收效甚微，是因?yàn)樗鼈儎傔M(jìn)入大腦，就被 β 淀粉樣蛋白斑塊“截胡”了，根本來不及發(fā)揮作用。

為此，研究團(tuán)隊(duì)開始尋找一種能夠規(guī)避淀粉樣蛋白斑塊捕獲的新型鋰化合物。他們通過篩選平臺，發(fā)現(xiàn)了一種名為乳清酸鋰（lithium orotate）的有機(jī)鋰鹽。

實(shí)驗(yàn)顯示，乳清酸鋰與 β 淀粉樣蛋白的結(jié)合能力遠(yuǎn)低于傳統(tǒng)的碳酸鋰。當(dāng)研究人員在飲用水中為患有阿爾茨海默病的小鼠補(bǔ)充乳清酸鋰后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這種新型鋰化合物不僅逆轉(zhuǎn)了小鼠的疾病病理變化，預(yù)防了腦細(xì)胞損傷，還有效恢復(fù)了它們的記憶功能，甚至對于那些已經(jīng)處于疾病晚期的老年小鼠也同樣有效。

圖丨能避開斑塊的鋰鹽的治療效果（來源：Nature）

最關(guān)鍵的是，乳清酸鋰在極低的劑量下就能起效。研究人員發(fā)現(xiàn)，其有效劑量僅為傳統(tǒng)療法的千分之一，而這個微量水平就足以將大腦中的鋰恢復(fù)到健康的自然濃度。在長期實(shí)驗(yàn)中，即便小鼠在成年期幾乎全程接受這種微量治療，也未出現(xiàn)任何毒性反應(yīng)。這種低劑量、高安全的特性，使其有望成為一種理想的阿爾茨海默病長期防治策略。

當(dāng)然，從小鼠實(shí)驗(yàn)到人類臨床應(yīng)用還有很長的路要走。布魯斯·揚(yáng)克納對此保持謹(jǐn)慎樂觀：“從小鼠模型推斷結(jié)論時必須謹(jǐn)慎……但到目前為止，結(jié)果非常鼓舞人心?！?/p>

同時他也強(qiáng)調(diào)，這項(xiàng)研究的意義不止于找到一種潛在藥物。它首次證實(shí)鋰元素其實(shí)和鐵、維生素 C 一樣，是人體從環(huán)境中獲取的一種天然且對大腦功能至關(guān)重要的營養(yǎng)素，而不僅僅是一種用于治療的藥物。

這些發(fā)現(xiàn)也為阿爾茨海默病的早期篩查和預(yù)防提供了新思路。研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，如果這一結(jié)果在更多研究中得到證實(shí)，未來或許可以通過簡單的常規(guī)血液檢測來篩查體內(nèi)的鋰含量。這將有助于及早識別出高風(fēng)險人群，通過為他們提供預(yù)防性干預(yù)，從而延緩甚至阻止疾病的發(fā)生。

參考資料：

1.https://yankner.hms.harvard.edu/people

2.https://www.google.com.hk/search?hl=zh-CN&q=Liviu+Aron

3.Aron, L., Ngian, Z.K., Qiu, C. et al. Lithium deficiency and the onset of Alzheimer’s disease. Nature 645, 712–721 (2025).https://doi.org/10.1038/s41586-025-09335-x

4.https://www.nature.com/articles/d41586-025-02471-4

運(yùn)營/排版：何晨龍