從實(shí)驗(yàn)室規(guī)模走向中試測(cè)試、或是從中試放大走向生產(chǎn)端、甚至于生產(chǎn)場(chǎng)地或設(shè)備限制導(dǎo)致的工藝變更，均會(huì)導(dǎo)致工藝的流程、設(shè)備、生產(chǎn)場(chǎng)地甚至于關(guān)鍵參數(shù)產(chǎn)生變化。在這個(gè)變化的流程中，工藝轉(zhuǎn)移作為一個(gè)既受到產(chǎn)品自身的工藝關(guān)鍵參數(shù)控制，又需要符合自己及所在地區(qū)監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求的關(guān)鍵步驟，需要技術(shù)、管理及合規(guī)性的綜合協(xié)調(diào)。

ICH Q10《藥品質(zhì)量體系》將藥品的全生命周期分為藥品研發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移（Technology Transfer）、商業(yè)生產(chǎn)和產(chǎn)品終止四個(gè)階段。技術(shù)轉(zhuǎn)移指將藥品研發(fā)過(guò)程中獲得的技術(shù)、知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)，通過(guò)系統(tǒng)化流程轉(zhuǎn)移到生產(chǎn)環(huán)節(jié)，確保產(chǎn)品可按預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)實(shí)現(xiàn)商業(yè)化生產(chǎn)。針對(duì)項(xiàng)目不同，轉(zhuǎn)移活動(dòng)可能發(fā)生在不同階段。技術(shù)轉(zhuǎn)移可能發(fā)生在藥品上市申請(qǐng)之前，也可能發(fā)生在藥品獲批上市以后，可能是公司內(nèi)部的轉(zhuǎn)移，也可能是委托研發(fā)、委托生產(chǎn)或受托生產(chǎn)過(guò)程。

在PDA TR 65、ICH Q10、WHO技術(shù)指南中都有所描述，在藥品技術(shù)轉(zhuǎn)移方面的法規(guī)指南中，最早由WHO在第961號(hào)技術(shù)報(bào)告附件7《制藥產(chǎn)品生產(chǎn)的技術(shù)轉(zhuǎn)移指南》對(duì)技術(shù)轉(zhuǎn)移進(jìn)行了定義，并對(duì)技術(shù)轉(zhuǎn)移的組織和管理，工藝、包裝、清潔轉(zhuǎn)移，分析方法轉(zhuǎn)移，廠房設(shè)施和設(shè)備，文件，以及確認(rèn)與驗(yàn)證等方面做了規(guī)定，對(duì)適用范圍進(jìn)行了強(qiáng)調(diào)，技術(shù)轉(zhuǎn)移可出現(xiàn)在產(chǎn)品生命周期的各個(gè)階段。2014年，美國(guó)PDA發(fā)布第65號(hào)技術(shù)報(bào)告《Technology Transfer》，從范圍、過(guò)程、風(fēng)險(xiǎn)管理等角度對(duì)技術(shù)轉(zhuǎn)移進(jìn)行了解析，強(qiáng)調(diào)并舉例說(shuō)明了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具在技術(shù)轉(zhuǎn)移過(guò)程中的應(yīng)用。

技術(shù)轉(zhuǎn)移相關(guān)法規(guī)

1.國(guó)家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心(Center for Food and Drug Inspection of NMPA，CFDI)

2021 年12 月，CFDI 正式發(fā)布了《藥品注冊(cè)核查要點(diǎn)與判定原則( 藥學(xué)研制和生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng))》(試行)，首次將技術(shù)轉(zhuǎn)移列入藥品注冊(cè)核查的要點(diǎn)內(nèi)容。

2.美國(guó)注射劑協(xié)會(huì)(Parenteral Drug Association，PDA) 第65號(hào)技術(shù)報(bào)告

2014年8月，美國(guó)PDA發(fā)布第65號(hào)技術(shù)報(bào)告《Technology Transfer》，賦予技術(shù)轉(zhuǎn)移更廣闊的內(nèi)涵并列舉了技術(shù)轉(zhuǎn)移的方式，包括從研發(fā)到商業(yè)生產(chǎn)(公司內(nèi))、從商業(yè)生產(chǎn)到商業(yè)生產(chǎn)(公司間)。從技術(shù)轉(zhuǎn)移項(xiàng)目、技術(shù)轉(zhuǎn)移過(guò)程、技術(shù)轉(zhuǎn)移中質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)運(yùn)用3個(gè)方面對(duì)技術(shù)轉(zhuǎn)移的理念和核心要點(diǎn)進(jìn)行解析，從應(yīng)用及案例分析等角度非常細(xì)致全面地闡述技術(shù)轉(zhuǎn)移的各個(gè)環(huán)節(jié)及注意事項(xiàng)，是繼WHO、ISPE 之后對(duì)技術(shù)轉(zhuǎn)移的又一個(gè)重要指南。

PDA第65號(hào)技術(shù)報(bào)告強(qiáng)調(diào)技術(shù)轉(zhuǎn)移中質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理(Quality risk management，QRM) 工具的作用，列表說(shuō)明技術(shù)轉(zhuǎn)移每個(gè)階段使用的QRM工具，并給出實(shí)際案例分析，對(duì)企業(yè)實(shí)施技術(shù)轉(zhuǎn)移具有很好的借鑒意義。

3.世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO) 第961 號(hào)技術(shù)報(bào)告

WHO 第961 號(hào)技術(shù)報(bào)告于2011 年生效，附件7《制藥產(chǎn)品生產(chǎn)的技術(shù)轉(zhuǎn)移指南》中將技術(shù)轉(zhuǎn)移定義為：控制研發(fā)方和生產(chǎn)方，或兩個(gè)生產(chǎn)場(chǎng)所之間所有工藝及其文件和專業(yè)技術(shù)轉(zhuǎn)移的邏輯程序；并對(duì)技術(shù)轉(zhuǎn)移的組織和管理，工藝、包裝、清潔轉(zhuǎn)移，分析方法轉(zhuǎn)移，廠房設(shè)施和設(shè)備，文件以及確認(rèn)與驗(yàn)證等方面做了規(guī)定。同時(shí)指出，技術(shù)轉(zhuǎn)移可出現(xiàn)在產(chǎn)品生命周期的各個(gè)階段，從研發(fā)、放大、生產(chǎn)、成品上市，直至上市批準(zhǔn)后。

2020 年12 月，WHO 發(fā)布《制藥產(chǎn)品生產(chǎn)的技術(shù)轉(zhuǎn)移指南》修訂稿第一輪征求意見，于2021年5 月發(fā)起第二輪征求意見( 以下簡(jiǎn)稱“2021 年修訂稿”) 。2021 年修訂稿指出，產(chǎn)品轉(zhuǎn)移可能發(fā)生在開發(fā)、臨床研究或全面商業(yè)化和商業(yè)批量生產(chǎn)過(guò)程中，作為產(chǎn)品生命周期管理的一個(gè)組成部分，應(yīng)受到監(jiān)管以實(shí)現(xiàn)“受控狀態(tài)”和數(shù)據(jù)管理，并多次強(qiáng)調(diào)技術(shù)轉(zhuǎn)移的嚴(yán)格程度應(yīng)與相應(yīng)的產(chǎn)品生命周期階段相稱，以及知識(shí)轉(zhuǎn)移的重要性。該指南適用于臨床研究用藥品和已上市產(chǎn)品。

同時(shí)，定義技術(shù)轉(zhuǎn)移成功的標(biāo)準(zhǔn)為：應(yīng)證明可以常規(guī)化地按雙方預(yù)定的標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)出所轉(zhuǎn)移的產(chǎn)品的工藝或方法。

4. 國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)(International Society for Pharmaceutical Engineering，ISPE) 操作指南

2003年，ISPE首先發(fā)布了有關(guān)“技術(shù)轉(zhuǎn)移的良好操作指南(第1版)”，2018年11月更新至第3版。第3版指南將轉(zhuǎn)移分為3種情況：分析方法的技術(shù)轉(zhuǎn)移、原料藥的技術(shù)轉(zhuǎn)移和制劑的技術(shù)轉(zhuǎn)移，并提供了一些必要的技術(shù)轉(zhuǎn)移案例以及實(shí)用的文檔模板工具，主要聚焦于如何去達(dá)到技術(shù)轉(zhuǎn)移設(shè)定的目標(biāo)，形成一個(gè)清晰的能被技術(shù)轉(zhuǎn)移雙方容易使用的流程，為技術(shù)轉(zhuǎn)移成功、有效以及達(dá)到控制風(fēng)險(xiǎn)管理和經(jīng)濟(jì)效益之間的平衡設(shè)計(jì)了良好的工業(yè)規(guī)范。

技術(shù)轉(zhuǎn)移的作用

技術(shù)轉(zhuǎn)移是一項(xiàng)關(guān)鍵的指導(dǎo)策略，因?yàn)樗茏屗幤笱杆龠m應(yīng)需求變化、監(jiān)管政策變化或市場(chǎng)變化。高效的技術(shù)轉(zhuǎn)移有助于保持產(chǎn)品質(zhì)量、保護(hù)知識(shí)產(chǎn)權(quán)、控制成本并擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模，確保企業(yè)能夠有力應(yīng)對(duì)新機(jī)遇或新挑戰(zhàn)，保持競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，持續(xù)不斷地向患者供藥。

1.加速成果轉(zhuǎn)化

技術(shù)轉(zhuǎn)移能將科研成果轉(zhuǎn)化為實(shí)際產(chǎn)品，避免研發(fā)成果僅停留在理論階段。例如，通過(guò)技術(shù)轉(zhuǎn)移，制藥企業(yè)可快速獲取新藥物技術(shù)，縮短研發(fā)周期并降低生產(chǎn)成本。 ?

2.保障藥品安全與合規(guī)

技術(shù)轉(zhuǎn)移需確保生產(chǎn)過(guò)程符合藥品注冊(cè)要求，避免因流程缺失或文件不明確導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量問(wèn)題。國(guó)家藥監(jiān)局自2021年起將技術(shù)轉(zhuǎn)移納入藥品注冊(cè)核查范圍，進(jìn)一步強(qiáng)化了其在保障藥品安全中的作用。生物制劑藥品必須符合美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局 (FDA) 和歐洲藥品管理局 (EMA) 等監(jiān)管機(jī)構(gòu)制定的嚴(yán)格監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)。這就需要詳細(xì)記錄從原料采購(gòu)到最終產(chǎn)品檢驗(yàn)的各個(gè)生產(chǎn)環(huán)節(jié)，以證明這些藥品符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 (GMP)。為了加快藥品順利上市，保證藥品的質(zhì)量和安全性，確保不同工廠生產(chǎn)的藥品質(zhì)量一致（這對(duì)于維護(hù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)和患者對(duì)藥企的信任至關(guān)重要），在技術(shù)轉(zhuǎn)移過(guò)程中應(yīng)始終保持合規(guī)。 ?

a.文件記錄和數(shù)據(jù)完整性:提供全面、準(zhǔn)確的文件記錄對(duì)于合規(guī)很重要。監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求詳細(xì)記錄批處理、質(zhì)量控制結(jié)果和驗(yàn)證情況，以確認(rèn)生產(chǎn)工藝受控并且符合指定的標(biāo)準(zhǔn)。標(biāo)準(zhǔn)化程序。監(jiān)管機(jī)構(gòu)規(guī)定產(chǎn)品必須在標(biāo)準(zhǔn)化條件下生產(chǎn)，以保證質(zhì)量一致。任何違反標(biāo)準(zhǔn)化程序的行為都可能導(dǎo)致違規(guī)，進(jìn)而導(dǎo)致產(chǎn)品被召回或生產(chǎn)企業(yè)受到監(jiān)管機(jī)構(gòu)的處罰。

b.技術(shù)熟練、訓(xùn)練有素的員工:訓(xùn)練有素的員工對(duì)于保持合規(guī)至關(guān)重要。員工必須熟知并且能夠在日常操作中執(zhí)行監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)。特別是對(duì)于監(jiān)管指南不斷變化的細(xì)胞和基因治療藥物而言，在進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)移時(shí)必須與了解法規(guī)變更的專家合作。這些專家能夠就戰(zhàn)略性合規(guī)規(guī)劃以及操作調(diào)整提供寶貴見解，幫助藥企滿足不斷變化的監(jiān)管要求。

c.工藝放大可靠性:放大生產(chǎn)工藝時(shí)會(huì)增加偏差風(fēng)險(xiǎn)，從而影響產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性。根據(jù)合規(guī)要求，無(wú)論生產(chǎn)規(guī)模如何或者無(wú)論在哪家工廠生產(chǎn)，產(chǎn)品都必須符合為初期獲批產(chǎn)品制定的相同質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

d.驗(yàn)證和質(zhì)量保證:為了證明工藝始終處于受控狀態(tài)并且能夠用于在不同的地點(diǎn)以不同的規(guī)模生產(chǎn)出一致的產(chǎn)品，需要進(jìn)行大量的驗(yàn)證研究。對(duì)于口服固體制劑，可能需要驗(yàn)證混合工藝和壓片工藝。對(duì)于生物制劑，驗(yàn)證工作側(cè)重于細(xì)胞株鑒定、培養(yǎng)基制備和純化技術(shù)效率等關(guān)鍵方面。對(duì)于細(xì)胞和基因療法藥品，要考慮的方面更多，包括驗(yàn)證病毒載體滴定方法和細(xì)胞活性檢測(cè)方法。

3.提升生產(chǎn)效率與質(zhì)量

技術(shù)轉(zhuǎn)移需建立完善的質(zhì)量管理體系和生產(chǎn)規(guī)范，確保生產(chǎn)過(guò)程穩(wěn)定可控。例如，通過(guò)優(yōu)化工藝參數(shù)和設(shè)備調(diào)試，可顯著提升藥物生產(chǎn)效率和產(chǎn)品質(zhì)量。 ?12

4.促進(jìn)產(chǎn)業(yè)協(xié)同發(fā)展

技術(shù)轉(zhuǎn)移通過(guò)知識(shí)共享和經(jīng)驗(yàn)交流，推動(dòng)不同研發(fā)機(jī)構(gòu)與生產(chǎn)企業(yè)之間的合作，形成產(chǎn)業(yè)協(xié)同效應(yīng)。例如，高校與藥企合作開發(fā)的新技術(shù)，可快速應(yīng)用于臨床生產(chǎn)。 ?

技術(shù)轉(zhuǎn)移的流程

1.項(xiàng)目啟動(dòng)：技術(shù)轉(zhuǎn)移之前，轉(zhuǎn)移方和接收方應(yīng)進(jìn)行商務(wù)談判，確定合作關(guān)系。

2.建立團(tuán)隊(duì)及章程：雙方確定各自的團(tuán)隊(duì)與職責(zé)，對(duì)于技術(shù)轉(zhuǎn)移的章程進(jìn)行討論和確認(rèn)，這一步不可忽視，團(tuán)隊(duì)的協(xié)調(diào)能力直接關(guān)系到接下來(lái)的轉(zhuǎn)移效果。

3.制定轉(zhuǎn)移計(jì)劃：這份計(jì)劃應(yīng)包含技術(shù)轉(zhuǎn)移的各項(xiàng)細(xì)節(jié)，確保在注冊(cè)核查期間，審計(jì)官能明確該過(guò)程的執(zhí)行情況。

4.轉(zhuǎn)移準(zhǔn)備：提前準(zhǔn)備好必要的文件和資料，確保接收方了解當(dāng)前的實(shí)驗(yàn)情況。 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：在轉(zhuǎn)移過(guò)程中，及時(shí)識(shí)別潛在的風(fēng)險(xiǎn)，并采取相應(yīng)的控制措施。

5.轉(zhuǎn)移執(zhí)行：按計(jì)劃進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)移的各項(xiàng)工作，包括文件的交付、審批等。

6.轉(zhuǎn)移回顧：在轉(zhuǎn)移結(jié)束后，形成技術(shù)轉(zhuǎn)移報(bào)告，明確轉(zhuǎn)移成功與否，以及處理過(guò)程中遇到的任何偏差。

技術(shù)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵方法

1.結(jié)構(gòu)化模塊化方法

采用模塊化設(shè)計(jì)將技術(shù)轉(zhuǎn)移分為核心流程（如工藝開發(fā)、驗(yàn)證、生產(chǎn)）和輔助流程（如法規(guī)、物料管理），通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化文檔模板和項(xiàng)目管理工具實(shí)現(xiàn)跨地點(diǎn)、跨機(jī)構(gòu)的高效協(xié)同。例如，上游細(xì)胞培養(yǎng)工藝轉(zhuǎn)移需重點(diǎn)管理細(xì)胞系維護(hù)、培養(yǎng)基配方、收獲處理等關(guān)鍵環(huán)節(jié)，確保在不同生產(chǎn)環(huán)境中復(fù)現(xiàn)原始數(shù)據(jù)。 ?

2.法規(guī)遵循與驗(yàn)證體系

依據(jù) 國(guó)際人用藥品技術(shù)要求協(xié)調(diào)委員會(huì) （ICH）Q10指導(dǎo)原則，技術(shù)轉(zhuǎn)移需覆蓋研發(fā)到商業(yè)化各階段，包括工藝放大、中試生產(chǎn)及商業(yè)化驗(yàn)證。例如， WHO 第961號(hào)技術(shù)報(bào)告強(qiáng)調(diào)轉(zhuǎn)移過(guò)程需受控狀態(tài)管理，確保數(shù)據(jù)可追溯性； ISPE 第3版操作指南則通過(guò)6階段項(xiàng)目管理（需求分析、計(jì)劃制定、執(zhí)行等）保障轉(zhuǎn)移質(zhì)量。 ?

3.風(fēng)險(xiǎn)管控與質(zhì)量保障

通過(guò)建立風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估機(jī)制（如工藝參數(shù)敏感性分析）和質(zhì)量控制體系（如實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)關(guān)鍵指標(biāo)），降低技術(shù)轉(zhuǎn)移失敗率。例如，一次性生物反應(yīng)器應(yīng)用案例顯示，通過(guò)嚴(yán)格驗(yàn)證和參數(shù)優(yōu)化，可顯著提升工藝穩(wěn)定性。 ?

4.合作模式優(yōu)化

采用合同開發(fā)制造組織（CDMO）合作模式，由生物藥企業(yè)提供研發(fā)端支持，CDMO負(fù)責(zé)工藝落地。這種分工協(xié)作可降低企業(yè)自建產(chǎn)能成本，同時(shí)提升生產(chǎn)靈活性。成功案例顯示，通過(guò)優(yōu)化物料供應(yīng)、法規(guī)事務(wù)支持等配套服務(wù)，技術(shù)轉(zhuǎn)移周期可縮短30%-50%。

注：本文轉(zhuǎn)載自“生物制藥合伙人”，原標(biāo)題：生物藥CMC——技術(shù)轉(zhuǎn)移。

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