急性髓系白血?。ˋML）是一種高度異質(zhì)性的血液惡性腫瘤，現(xiàn)有治療方法的效果有限，患者預(yù)后較差。PSPC1作為paraspeckle組分蛋白，在實(shí)體瘤中被證實(shí)可通過調(diào)控TGF-β信號通路促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，但其在AML中的表達(dá)模式、功能作用及分子機(jī)制尚未明確，是否可作為AML治療的潛在靶點(diǎn)，值得深入探索。

2025年2月，德克薩斯大學(xué)徐明江教授等團(tuán)隊(duì)在 Cell Stem Cell 期刊上發(fā)表題為PSPC1 exerts an oncogenic role in AML by regulating a leukemic transcription program in cooperation with PU.1的研究論文。該研究創(chuàng)新性地跳出PSPC1作為paraspeckle組分的傳統(tǒng)認(rèn)知框架，揭示其以不依賴paraspeckle的方式，通過與PU.1直接互作在染色質(zhì)層面協(xié)同調(diào)控白血病轉(zhuǎn)錄程序，并鑒定出全新下游靶基因NDC1，闡明其在AML中獨(dú)特且不可替代的致癌機(jī)制。

首先，為了系統(tǒng)研究PSPC1在AML中的表達(dá)模式及其與臨床預(yù)后的關(guān)聯(lián)，作者整合分析了來自CCLE、TCGA、GEO等多個(gè)大型癌癥數(shù)據(jù)庫的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，并結(jié)合體外實(shí)驗(yàn)對AML細(xì)胞系及原代患者樣本進(jìn)行驗(yàn)證。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與其他腫瘤類型相比，AML細(xì)胞中PSPC1的mRNA和蛋白表達(dá)水平均顯著上調(diào)，尤其在富含白血病干細(xì)胞（LSC）的CD34+細(xì)胞群體中表達(dá)更為突出。臨床相關(guān)性分析進(jìn)一步表明，PSPC1高表達(dá)與AML患者的不良染色體核型、高風(fēng)險(xiǎn)分層以及總生存期縮短顯著相關(guān)，且在復(fù)發(fā)患者樣本中其表達(dá)水平較初診時(shí)進(jìn)一步升高，提示PSPC1不僅可能作為AML惡性進(jìn)展的生物標(biāo)志物，還可能直接參與疾病復(fù)發(fā)與耐藥機(jī)制（表達(dá)有差異，差異影響表型）。

基于上述表達(dá)特征和臨床意義，研究進(jìn)一步深入探討PSPC1的分子功能機(jī)制。作者進(jìn)行了整合性ChIP-seq測序、motif富集分析、免疫共沉淀（Co-IP）及染色質(zhì)結(jié)合驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)PSPC1與核心轉(zhuǎn)錄因子PU.1發(fā)生直接蛋白相互作用，并在全基因組范圍內(nèi)協(xié)同結(jié)合于染色質(zhì)調(diào)控區(qū)域。進(jìn)一步通過基因敲低、報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)及靶向ChIP-qPCR分析，作者發(fā)現(xiàn)兩者相互依賴彼此以實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定結(jié)合，并共同招募RNA聚合酶II激活轉(zhuǎn)錄程序。尤為關(guān)鍵的是，作者證實(shí)NDC1是PSPC1/PU.1復(fù)合物的直接下游靶基因之一，其啟動(dòng)子區(qū)域存在PSPC1/PU.1共結(jié)合位點(diǎn)，且該復(fù)合物對NDC1的轉(zhuǎn)錄激活是AML細(xì)胞維持惡性表型的重要機(jī)制。這一發(fā)現(xiàn)從分子互作層面闡明了PSPC1調(diào)控白血病基因轉(zhuǎn)錄程序的全新機(jī)制。

該研究揭示了PSPC1在AML中特異性高表達(dá)且預(yù)示不良預(yù)后。其與轉(zhuǎn)錄因子PU.1協(xié)同結(jié)合染色質(zhì)，激活包括NDC1在內(nèi)的促癌基因轉(zhuǎn)錄。值得注意的是，PSPC1對正常造血功能非必需，表明其可作為治療AML的一個(gè)潛在安全有效靶點(diǎn)。