文 | 菠蘿

本文摘自《癌癥天敵:免疫治療的突破與希望》。

（一）

免疫療法是當(dāng)今抗癌領(lǐng)域的前沿，但人類對它的探索，其實遠比我們想象的要悠久。通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)來對抗癌癥，在100多年就已經(jīng)有人嘗試了。

目前可追溯的最早的腫瘤免疫治療記錄之一，來自美國紐約。

一名年輕的醫(yī)生威廉·科利（William B. Coley），他是一名骨科醫(yī)生，也是一個癌癥研究者。有趣的是，在他活著時候，其實并沒有什么名氣，甚至被很多人當(dāng)成民科，嗤之以鼻?？峙滤约憾紱]有想到，在死后近100年，他居然被廣泛認為是“腫瘤免疫治療之父” 。

科利醫(yī)生1862年出生于美國的東北部，從小就是妥妥的學(xué)霸，大學(xué)就讀于耶魯大學(xué)，畢業(yè)后又進入哈佛醫(yī)學(xué)院學(xué)醫(yī)（美國的醫(yī)學(xué)院都是本科畢業(yè)后再讀的）。醫(yī)學(xué)院出來后，他到了著名的紐約醫(yī)院，也就是現(xiàn)在的康奈爾醫(yī)學(xué)中心工作。

1890年，年輕的科利醫(yī)生剛開始工作不久，就遇到了改變她一生的姑娘：17歲的伊麗莎白（Elizabeth Dashiell）。可憐的姑娘本來是手意外受傷了，跑到醫(yī)院來看醫(yī)生，沒想到居然查出來患了骨癌。在那個沒有放療，也沒有化療的年代，醫(yī)生唯一能嘗試的辦法就是截肢?？评t(yī)生也是個狠角色，直接就把伊麗莎白的患癌的手臂截掉了。

雖然遭遇了這么大的痛苦，但手術(shù)毫無作用，伊麗莎白在僅僅10周后，就因為腫瘤轉(zhuǎn)移而去世了?，F(xiàn)在我們知道，她被診斷的時候，腫瘤就已經(jīng)轉(zhuǎn)移了，無論手術(shù)切多少，其實都是不可能治愈的。

但科利醫(yī)生當(dāng)時并不了解這一點，只是感到遭受了非常大的打擊。自己辛辛苦苦從醫(yī)學(xué)院學(xué)習(xí)的知識和技術(shù)，在面對癌癥的時候居然如此無能，不僅沒能治愈，甚至連延長生命都做不到。

他開始質(zhì)疑僅僅手術(shù)切除對治療癌癥的效果，也不希望自己一輩子面對癌癥的束手無策，所以他開始轉(zhuǎn)向，從一個骨科的外科醫(yī)生，進入癌癥研究者的行列。

他的辦法，就是去泡圖書館。他開始去尋找和伊麗莎白類似的癌癥患者的病歷，想看看有沒有更好的方法。

結(jié)果還真的在紐約醫(yī)院的醫(yī)學(xué)檔案館看到一個神奇的案例。

有個德國裔的移民叫弗萊德（Fred Stein），脖子上長了個腫瘤，位置太危險，沒法手術(shù)了，基本只能等死。禍不單行，他又在這個時候感染了丹毒這種嚴重的傳染病。生病的人皮膚上會出現(xiàn)紅斑，所以叫丹毒，同時還會出現(xiàn)高燒、寒顫、頭痛、嘔吐等各種癥狀，后續(xù)皮膚的紅斑還會迅速腫大、產(chǎn)生灼熱和疼痛感，還會有水泡、瘀點、皮膚壞死等。當(dāng)時并不知道丹毒是什么引起的，但現(xiàn)在知道是溶血性鏈球菌導(dǎo)致的急性感染和炎癥。

在沒有抗生素的年代，嚴重的丹毒感染是可能要命的，但弗萊德熬過去了。更神奇的是，在丹毒感染過去以后，他脖子上的腫瘤也自己消失了！醫(yī)生百思不得其解，只能把這個案例記在了本子里。

科利醫(yī)生看到這個故事，眼前一亮，根據(jù)記錄去尋找這位病人，結(jié)果還真的在紐約曼哈頓的一個角落找到了，而且他真的沒有任何腫瘤跡象了！

眼見為實，科利醫(yī)生被震撼了。他產(chǎn)生了一個想法：能不能用丹毒感染來治癌癥？！

看來不止咱們中國的老祖宗喜歡“以毒攻毒“，美國人也會。

（二）

在這個想法的推動下，科利醫(yī)生做了幾個月的研究，愈發(fā)堅信癌癥患者出現(xiàn)感染，和腫瘤緩解有直接的聯(lián)系。于是科利醫(yī)生開始了他的瘋狂尋夢之旅：直接給癌癥患者打活的丹毒細菌，誘發(fā)丹毒，嘗試治療腫瘤！

在沒有藥監(jiān)局的年代，臨床醫(yī)生想嘗試一個東西真是很簡單的。

他首先想模擬弗萊德的情況，找一個脖子上有腫瘤的人。還真找到了，1891年，一名叫佐拉的意大利移民出現(xiàn)在了他面前。這個人脖子上長了一個“如同雞蛋”大小的腫瘤，已經(jīng)危及生命，而且他是個癮君子，無依無靠。有腫瘤，沒人管，佐拉簡直是個完美的試驗對象。

科利醫(yī)生于是直接往佐拉的腫瘤里面注射能誘發(fā)丹毒的細菌，希望出現(xiàn)發(fā)燒等感染反應(yīng)。五個月后，經(jīng)過好幾次注射試驗，佐拉最終真的出現(xiàn)了全面的丹毒感染，各種癥狀都出來了。

更讓人振奮的是，丹毒出現(xiàn)后不久，他的腫瘤真的開始溶解，兩周后就消失了。本來被判了死刑的佐拉，隨后又活了八年，直到后來腫瘤復(fù)發(fā)去世。

科利醫(yī)生大受鼓舞，看來猜想是對的！

于是在隨后兩年，他又用同樣的活細菌治療了至少十名病人。但結(jié)果卻不理想，主要原因是丹毒感染的不可控性太強了，有的病人注射了細菌后死活不發(fā)燒，還有至少兩個病人直接就燒死了。看來事情遠沒那么簡單，直接用活細菌太危險了。

科利醫(yī)生又回到了實驗室，重新琢磨。最終，他做出了“科利毒素”，一種由兩種細菌，鏈球菌和沙雷氏菌組成的新配方。關(guān)鍵的區(qū)別是，他這次用的是死細菌，也就是細菌的尸體和碎片。這大大降低了副作用和患者的死亡風(fēng)險?！翱评舅亍钡谋举|(zhì)，其實就是滅活疫苗。

科利醫(yī)生用“科利毒素”治療了很多病人，號稱效果不錯，至少他自己是這么認為的。但很可惜，直到他1936年去世，都一直飽受爭議，從來沒有獲得主流醫(yī)學(xué)界的認可。

為什么會這樣呢？至少有三個重要原因：

第一，違背了醫(yī)學(xué)理論和“不傷害“原則。絕大多數(shù)人覺得他的這個療法想法過于激進，給身體本來就很弱的癌癥患者注射細菌過于危險?！翱桃庾尰颊甙l(fā)燒“這件事兒，聽起來就不是醫(yī)生干的事兒。

第二，和主流抗癌發(fā)展方向違背。“科利毒素”出現(xiàn)得有點生不逢時，遇到了放療的黃金時期。1895，倫琴發(fā)現(xiàn)了X射線，很快就帶來了腫瘤放療這個新技術(shù)。主流科學(xué)家最愛干啥？追熱點！在科利醫(yī)生的那個年代，大家都跑去研究放療。對于一個說不起道不明的“以毒攻毒“抗癌手段，實在是難以感興趣。

第三，科利醫(yī)生不是一個好的科學(xué)家。他的記錄做得很差，有時就跟咱們中國廚師做菜一樣：這個細菌少許，這個細菌適量。導(dǎo)致的就是其他人很難重復(fù)他的結(jié)果，自然也就不相信。而且他臨床設(shè)計也有問題，很多號稱用了“科利毒素”有效的患者，同時也接受了手術(shù)或放療，所以其實很難說明到底是哪個療法起效了。

正因為這些原因，直到科利醫(yī)生去世，“科利毒素”也只是作為坊間一種偏方存在，用于少數(shù)試驗性的治療。隨著1962年美國頒布了更為嚴格的藥品管理法案后，“科利毒素”這種缺乏嚴格科學(xué)證據(jù)的療法，就逐漸銷聲匿跡了。

當(dāng)然，我們現(xiàn)在相信科利醫(yī)生觀察到的現(xiàn)象是真實的，因為在隨后的100多年里，癌癥患者因為感染了細菌或病毒，而意外把腫瘤清掉的故事，一直在發(fā)生。光在醫(yī)學(xué)雜志上面記載的案例就不少。

比如，2012年，美國一位淋巴瘤患者被感染得了肺炎和結(jié)腸炎，后來炎癥好了，腫瘤也完全消失了。

就在2021年，新冠病毒在全球爆發(fā)后，英國的醫(yī)生報道了一個神奇的案例：一位61歲的惡性淋巴瘤患者，全身各處都有活躍的癌細胞，本來情況就不太好，結(jié)果又感染了新冠病毒，就在大家還為他身體擔(dān)心的時候，他不僅扛過了新冠，而且后來腫瘤也沒了！PET-CT顯示，他的腫瘤幾乎完全消失了，而且相關(guān)的腫瘤標記物也下降了90%以上?。?strong>點擊了解→）

用現(xiàn)在的眼光來看，這些案例和科利毒素異曲同工，都是靠感染意外激活了能對抗癌細胞的免疫反應(yīng)，從而清除了癌細胞。真是無心插柳柳成蔭。

但我現(xiàn)在肯定不會推薦大家用科利毒素，更不會推薦去感染新冠，因為這一類簡單粗暴的免疫治療方法有效率實在太低了！

全世界感染新冠的腫瘤患者數(shù)以千萬計，但腫瘤消失的屈指可數(shù)，就是因為罕見才能發(fā)論文。如果一個東西有效率還不到十萬分之一，那就成了買彩票了，肯定是不可能給病人用的。

（三）

既然威廉·科利有生之年，完全是被主流拋棄的“民科”，為啥到了21世紀，他又逆襲成了“腫瘤免疫治療之父”呢？

全靠他生了個好女兒：海倫·科利（Helen Coley）！

科利醫(yī)生輩子都在推廣“科利毒素”，海倫一輩子都在推廣她老爸。

海倫和父親

科利醫(yī)生去世后，女兒海倫 · 科利整理遺物，希望給父親寫本傳記。結(jié)果意外發(fā)現(xiàn)了她父親的科利毒素和大量病歷記錄，但是亂七八糟（再次說明威廉是個爛科學(xué)家）。她首先花了幾年時間來整理這些文檔，同時親自走訪了大量父親以前的病人，證實了確實有不少患者被“科利毒素”治愈。

海倫非常郁悶，這么多重要發(fā)現(xiàn)居然被埋沒了？應(yīng)該讓世界知道！

于是海倫開始到處聯(lián)系專家，希望找到人一起推廣“科利毒素”。

沒有任何人感興趣！天時地利人和，都不在她那一邊。

首先，海倫既不是科學(xué)家，也不是醫(yī)生，完全是個門外漢。事實上，她連大學(xué)也沒有上過。這足以讓99%的人忽略她說的話。

然后，當(dāng)時化療剛剛出現(xiàn)，在某些腫瘤里展現(xiàn)了良好效果，于是主流科學(xué)家們又開始追熱點，一窩蜂跑去研究化療，對其它東西統(tǒng)統(tǒng)不感興趣。

最后，當(dāng)時二戰(zhàn)開始了，軍事和國防才是王道，很多科學(xué)家都被調(diào)去做相關(guān)研究了，整個癌癥領(lǐng)域都不算著急的事兒。

但最大的問題，還是她爸挖的坑。

比如，當(dāng)時紐約癌癥醫(yī)院的主任羅茲（Rhoads）表達了一點興趣，他說：“這件事很有意思，但你首先必須做個患者的詳細治療效果總結(jié)。要說你父親方法有效，患者必須被確診為癌癥無疑，而且除了科利毒素，沒有使用過的任何其它治療方式。”

這些要求并不過分，非常科學(xué)，非常合理。

但前面說了，問題是海倫她爸是很爛的科學(xué)家！不僅很多記錄都不完整，連病人樣品也搞丟不少。更要命的是，他的多數(shù)病人同時都接受過別的治療，所以海倫幾乎找不到一位病人滿足“有完整記錄，而且沒有接受過別的治療”這個條件。

因此，雖然海倫急切地想尋找科學(xué)家合作，繼續(xù)父親的研究，但無論是找人，還是找科研經(jīng)費，都處處碰壁。

但海倫實在是很堅持，她對推廣父親的研究到了癡迷的地步。在外人看來，海倫已經(jīng)有點走火入魔。雖然不斷被拒絕，但她卻繼續(xù)不停地給各種人寫信。整整堅持了八年！

如果她只是寫信，自說自話，那就沒什么值得寫的了，最多是個“民科”。但海倫很了不起，她八年間邊寫信，還邊學(xué)習(xí)，自學(xué)了大量生物醫(yī)學(xué)知識。一個連大學(xué)都沒讀過的人，最后把自己搞成生物醫(yī)學(xué)的專家了。

這樣的學(xué)習(xí)態(tài)度，創(chuàng)造了奇跡。

到后來，海倫在給專家寫的信里面，已經(jīng)展現(xiàn)了極高的科學(xué)專業(yè)素養(yǎng)，比如：“目前的證據(jù)，顯示（科利毒素）是通過刺激網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)起作用的……”

這句話非常驚人！因為當(dāng)時還沒有“免疫系統(tǒng)”概念，所謂的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，其實就是現(xiàn)在說的免疫系統(tǒng)的一部分。沒有大學(xué)學(xué)歷的海倫，僅僅靠著對父親研究的癡迷和勤奮的自學(xué)，提出了“科利毒素是通過激活免疫系統(tǒng)起作用”這個非常超前的猜想。

而且，我們現(xiàn)在知道，這是對的。

毫無疑問，海倫最初對科利毒素的興趣，完全是因為父親。她是為了推廣父親的研究成果而努力。但是當(dāng)她自學(xué)了很多年以后，已經(jīng)升華了。她琢磨的事兒要大得多。

在1950年寫給紐約癌癥醫(yī)院的主任羅茲的信里，她說：“我想再重申一下，我的目的不是要推廣科利毒素，而是希望討論（免疫療法）這種治療癌癥的新思路。如果能系統(tǒng)性地進行研究，我們就可能節(jié)省很多寶貴的時間，同時避免以前（我父親）犯過的錯誤?！?/p>

這封信，毫無疑問說明海倫當(dāng)時的興趣已經(jīng)超越了科利毒素本身，而是想研究癌癥免疫治療。

（四）

正是因為站到了更高的高度，海倫開始轉(zhuǎn)運了。她成功說服了一些朋友資助她，于1953年在紐約成立了“癌癥研究所”（Cancer Research Institute），一個有點特立獨行，聚焦推動“癌癥免疫研究和治療”的非盈利組織。

在未來的幾十年，這將是推動癌癥研究前沿往前發(fā)展的重要場所，也讓大家記住了威廉·科利的故事，和他的科利毒素。

威廉·科利，海倫·科利，和科利毒素的故事里，給我們很多的啟發(fā)。我個人覺得有兩點是特別重要的。

首先就是科學(xué)需要包容。

主流科學(xué)界有個最大的弱點，就是喜歡追逐熱點。20世紀初，放療剛出現(xiàn)，于是全民研究放療，50年代，化療剛出現(xiàn)，于是全民研究化療，但真正的科學(xué)突破，很少是靠人力堆出來的，反之，科學(xué)突破往往反常識，所以容易出現(xiàn)在沒人留意的角落。后來改變患者命運的靶向藥物、免疫藥物、基因編輯，無一不是如此。

所以，科學(xué)界需要有包容的心態(tài)和環(huán)境，要允許一些“非主流”研究的存在，不能一味打壓。對于癌癥和人體，我們極可能仍然在盲人摸象。誰敢說一定知道真相呢？

好消息是，站在歷史的角度來看，科學(xué)一直都是向前的。因為它會自動糾錯?？茖W(xué)和偽科學(xué)最大的區(qū)別，就是科學(xué)是可以證偽的。只要有新證據(jù)出現(xiàn)，再非主流的理論也能立刻翻身，就像腫瘤免疫治療一樣。

然后就是掌握科學(xué)研究方法很關(guān)鍵。

現(xiàn)在很多推崇偏方的人，一味抱怨受到了主流打壓。殊不知，最根本原因不是他們的想法不符合主流，而是因為不懂科學(xué)語言，無法交流。

對于治病來說，客觀證明治療手段有效，同時副作用可控，是不變的真理。威廉·科利之所以淪為“非主流”，和他自己試驗記錄一塌糊涂，沒人能重復(fù)他的試驗很有關(guān)系。如果沒有海倫數(shù)年如一日整理父親資料，沒有后來奧爾德等科學(xué)家的嚴謹研究，威廉和科利毒素肯定已經(jīng)被世界所遺忘，“癌癥免疫之父”的稱號更是無從談起。

不管是50年前，還是現(xiàn)在，想讓自己的療法得到大眾認可，唯一的途徑就是用科學(xué)方法，詳細記錄，證明療效。不然，阿Q精神再強，偏方就是偏方，注定會被歷史遺忘。

當(dāng)然，實在不行，你還可以努力生一個好女兒。

（五）

說回海倫·科利籌建的“癌癥研究所”，它之所以能獲得成功，和一開始就吸引到幾位有想法的年輕科學(xué)家密不可分。其中最重要的一位，是后來的研究所老大，也是免疫研究領(lǐng)域的傳奇人物勞埃德·奧爾德（Lloyd J. Old）。

現(xiàn)在，威廉·科利是“癌癥免疫治療之父”，奧爾德則被譽為“現(xiàn)代癌癥免疫治療之父”。 奧爾德出現(xiàn)得更晚，但對現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的貢獻要大得多。

當(dāng)奧爾德1958年從醫(yī)學(xué)院畢業(yè)，剛剛開始做研究的時候，癌癥免疫治療這個概念剛剛開始。他在后面的50年內(nèi)，做出了一系列革命性研究成果，發(fā)表了800多篇研究論文，極大地推動了基礎(chǔ)免疫學(xué)和癌癥免疫學(xué)發(fā)展。他沒有得過諾貝爾獎，但所有人都必須承認，他是對整個癌癥免疫學(xué)的貢獻最大的人之一。奧爾德2011年去世，為了紀念他，現(xiàn)在癌癥免疫研究領(lǐng)域最重要的大獎之一，就叫“埃德·奧爾德獎”。

海倫和奧爾德成就了彼此。

晚年的海倫和奧爾德討論

沒有海倫的堅持和對癌癥免疫研究的癡迷，就不會有“癌癥研究所”，奧爾德的免疫研究或許不會這么順利。

沒有奧爾德的科研和領(lǐng)導(dǎo)力，“癌癥研究所”不會發(fā)展這么好，海倫和他父親的故事或許就淹沒在歷史長河中了。