最近，慢病領域的新聞不可謂不多。

GLP-1減重領域神仙打架，一批海內外新生代企業(yè)也紛紛入局；以核酸為代表的新型modality，正在高血脂等領域掀起新的BD熱；哮喘、慢性腎病等領域在新的自免類產品下也迎來又一輪軍備競賽；而以失眠為代表的CNS領域，過去兩年在MNC的牽頭下也動作頻頻。

過去十年，無疑是屬于腫瘤治療的黃金時代。PD-1的巨大成功，吸引了全球絕大部分的醫(yī)藥研發(fā)資源和風險資本。而如今盛宴之后，熱門靶點上百家企業(yè)扎堆，同質化競爭嚴重，醫(yī)?？刭M的壓力與日俱增。

當投入產出比開始變得不再性感，敏銳的資本嗅覺已經開始探尋新的方向。慢病領域，一批基于上個世紀生物技術開發(fā)出來的藥品足足在指南里“霸榜”了二十年的療法，如今在腫瘤領域里的一些分子生物學技術慢慢外溢之下，也迎來了一些可稱之為“革命性”的臨床增量。

而另一邊，后疫情時代的宏觀環(huán)境變化，讓市場對擁有穩(wěn)定現(xiàn)金流和巨大患者基數(shù)的慢病領域，投來了前所未有的青睞。

今天來講講“失眠”——這個擁有數(shù)億潛在用戶、需求剛性且遠未被滿足的賽道。

沉睡的巨人

一個不太被眾人所知的是，很多CNS領域的疾病，經常被上升到“公共衛(wèi)生”的問題。

通常而言，當一個疾病具備“患病率高、社會負擔重、健康危害大”等特征，需要系統(tǒng)性社會資源介入時，便上升到公共衛(wèi)生層面。除了大型傳染類疾病問題外，就是以心血管、糖尿病等疾病為代表的“頑固性”慢病，其它疾病領域能上升到該“問題”的不多，畢竟需要消耗大量衛(wèi)健資源。

但失眠就符合了公衛(wèi)問題的所有標準：它不僅影響著數(shù)以億計的人群，其導致的生產力下降和安全事故更是構成了巨大的經濟黑洞。更重要的是，失眠與抑郁癥、心血管疾病等多種慢病高度共病、互為因果。

流行病學分析，全球范圍內，約10%-15%的成年人患有慢性失眠，僅在中國，這一數(shù)字就可能過億。約有三分之一的成年人在一年內會經歷不同程度的失眠癥狀（如入睡困難、睡眠維持困難、早醒）。此外，女性的患病率顯著高于男性，通常為男性的1.5到2倍，尤其是在圍絕經期和絕經后期。并且隨著年齡增長，失眠的患病率呈上升趨勢。

然而，在過去幾十年里，滿足這一需求的藥物卻始終不盡人意?；仡櫄v史，安眠藥的迭代史就是一部“與副作用的斗爭史”：

• 第一代（巴比妥類）：效果強勁，但安全窗口極窄、成癮性高，基本上是“飲鴆止渴”。在20世紀上半葉由拜耳（Bayer）、雅培（Abbott）等公司主導，代表產品有巴比妥（Veronal）、戊巴比妥（Nembutal）等，現(xiàn)已基本被臨床淘汰。

• 第二代（苯二氮?類）：以羅氏（Roche）的“安定”（地西泮，Valium）為代表，其安全性是革命性進步，迅速成為市場主流，創(chuàng)造了巨大的商業(yè)成功。但其宿醉效應、依賴性等問題依然突出，如今已是低利潤的仿制藥紅海。

• 第三代（Z-藥物）：以賽諾菲（Sanofi）的“思諾思”（唑吡坦，Ambien）和舒尼維恩（Sunovion）的“魯奈斯塔”（艾司佐匹克隆，Lunesta）為代表，通過靶點亞型的選擇，實現(xiàn)了更高的催眠特異性，一度成為年銷超20億美元的“重磅炸彈”。但它仍未擺脫GABA機制的束縛，夢游等奇異副作用和依賴風險依然存在。

這三代藥物，本質上都是通過增強GABA能神經傳導，對大腦進行“強制鎮(zhèn)靜”。它們能讓人“睡著”，卻無法保證“睡得好”和“醒來后狀態(tài)好”。

市場，一直在等待一個真正的顛覆者。

“食欲素”的一體兩面

顛覆者，源于一次科學上的“意外”。故事的主角，是一種名為食欲素（Orexin）的神經遞質。

1998年，兩個團隊幾乎同時發(fā)現(xiàn)了它。一個團隊因其能促進食欲而命名為“Orexin”，另一個則根據其發(fā)現(xiàn)位置（下丘腦）命名為“Hypocretin”。起初，這只是一個有趣的學術發(fā)現(xiàn)。

轉折點發(fā)生在對一種罕見病——發(fā)作性睡癥的研究中。這是一種以白天無法抑制的嗜睡和猝倒（因情緒激動引發(fā)的肌肉無力）為特征的罕見神經系統(tǒng)疾病，嚴重影響患者的生活。在食欲素被發(fā)現(xiàn)之前，其治療手段十分有限，主要依賴傳統(tǒng)興奮劑（如安非他命）對抗嗜睡，或使用抗抑郁藥控制猝倒，治標不治本且副作用明顯。后來，爵士制藥（Jazz Pharmaceuticals）的羥丁酸鈉（Xyrem/Xywav）成為標準療法，但仍存在給藥不便等問題。

而正是對這一疾病病因的不斷探索，最終揭開了驚人的謎底：科學家發(fā)現(xiàn)，發(fā)作性睡癥的根源正是大腦中分泌食欲素的神經元大量死亡。

此后，基于該靶點的發(fā)作性睡癥一些新藥也相繼出爐。

但這個發(fā)現(xiàn)也打開了一個全新的邏輯：既然缺少食欲素會導致過度嗜睡，那么，反過來抑制過度活躍的食欲素系統(tǒng)，不就能治療失眠嗎？

這也給失眠藥物研發(fā)的打開了一扇新的窗：從想方設法給大腦“踩剎車”（強制抑制），轉向了精準地給覺醒系統(tǒng)“松油門”（允許入睡）。這是一個從對癥治療到基于病理機制進行理性藥物設計的飛躍，也正是第四代失眠藥物誕生的前夜。

更值得一提的是，基于這種全新的作用機制，第四代藥物不是從整體“精神抑制”出發(fā)，因此并未被納入傳統(tǒng)“精神藥品”的嚴格管制范疇，這從監(jiān)管層面也反映了其更高的安全性與更低的藥物濫用潛力。

新的攪局者：DORA

于是，在這場由食欲素引發(fā)的睡眠革命中，一批代表性公司也站了出來。

作為雙食欲素受體拮抗劑（DORA），達利雷生通過阻斷食欲素的“促醒”信號，減弱大腦的過度警覺，從而讓睡眠自然發(fā)生。這是一種全新的“喚醒調節(jié)”模式。

競爭格局上，默沙東的蘇沃雷生作為首個DORA產品，早在2014年上市，但或許是優(yōu)化的不好，安全性和長期數(shù)據一般，而且部分高劑量組別出現(xiàn)了次日嗜睡的信號，這在一定程度上影響了其市場推廣。

而衛(wèi)材的萊博雷生和先聲的達利雷生，算是真正打開了DORA類產品的市場，占據著當前該品類主流地位。

萊博雷生的半衰期較長，約為17~19個小時，而達利雷生半衰期是8個小時，更符合人類的睡眠時間，對后半夜易醒、早醒類患者效果更好，沒有清晨的困倦感，也是目前唯一獲歐洲藥監(jiān)局批準有“改善日間功能”的DORA類藥物。

睡得好是為了第二天更有精神。先聲也是找到這樣一個市場定位，來差異化去推自己的失眠產品。

衛(wèi)材作為CNS領域老玩家，本身在阿爾茲海默癥領域有一定積累；先聲借著先必新這塊產品，也在中樞神經領域布局了多年。二者同時看到了睡眠這個領域的市場潛力。

但CNS領域新藥（尤其是全新機理）開發(fā)，因為監(jiān)管、臨床終點難卻立等一系列問題，落地時間相比其它治療領域更長。目前恒瑞、翰森等頭部公司在該領域的布局才剛剛走到臨床階段。

先聲得益于過去的積累，如今也學會了“借爐子生火”，這是全球TOP級MNC都會去做的一件事。達利雷生引進自瑞士Idorsia公司，這家公司由全球知名新藥研發(fā)企業(yè)愛可泰?。ˋctelion）的原班核心團隊創(chuàng)建，在小分子創(chuàng)新藥研發(fā)領域擁有深厚的積淀和卓越的聲譽。

需要指出的是，先聲的license in和五年前國內biotech玩VIC那套模式時的license in還是有明顯的不同，當年奔著的純粹的只有能寫進PPT里的“管線代碼”，如今，先聲是真正已經把這款產品做好橋接試驗，完成落地的成熟商業(yè)化產品。

在國內短中期以“BD”熱為主流熱點敘事之下，先聲能繼續(xù)從純粹的制藥角度去做好一款極具臨床價值的新藥在中國落地，是一件難能可貴的事。這個行業(yè)老是吐槽國內支付環(huán)境有限，內需不好，但市場總有人要去培育。生產要素要聚齊，才可能去產生新的邊際增量。

而無論是達利雷生，還是此前已經落地的一系列新品，先聲作為一家老牌制藥公司，如今的創(chuàng)新轉型雖然慢了點，但是均有成果在慢慢落地。

結語：

從腫瘤到慢病，是資本對產業(yè)趨勢的再認知；從GABA到食欲素，是科學對疾病理解的再深化。

先聲藥業(yè)與達利雷生的故事，正是在這兩大浪潮交匯點上激起的一朵絢爛浪花。它能否真正“喚醒”百億級的中國睡眠市場，并為這家老牌藥企的轉型之路點燃新的引擎？市場，正拭目以待。

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