9月23日，國際權(quán)威期刊《信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與靶向治療》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=52.7）最新發(fā)表的一項突破性研究，首次揭示了NINJ1蛋白在甲型流感病毒（IAV）感染引發(fā)致命性炎癥反應(yīng)中的關(guān)鍵作用。這項由中日友好醫(yī)院曹彬團(tuán)隊等聯(lián)合多家機(jī)構(gòu)的研究發(fā)現(xiàn)，NINJ1作為細(xì)胞膜破裂的關(guān)鍵調(diào)控因子，通過介導(dǎo)全程序性細(xì)胞死亡（PANoptosis）過程中的細(xì)胞裂解，成為導(dǎo)致病毒性肺炎重癥化的核心分子機(jī)制。

研究背景：病毒感染為何會導(dǎo)致致命炎癥？

甲型流感病毒（IAV）感染可上調(diào)NINJ1的表達(dá)

甲型流感病毒每年造成全球數(shù)百萬人感染，其中重癥病例往往伴隨劇烈的炎癥風(fēng)暴。既往研究證實，病毒感染巨噬細(xì)胞后主要通過ZBP1蛋白觸發(fā)PANoptosis——一種同時激活焦亡、壞死性凋亡和凋亡三種程序性死亡的混合模式。這種劇烈的細(xì)胞死亡方式雖然有助于清除病毒，但過度釋放的炎癥物質(zhì)（如DAMPs和細(xì)胞因子）才是導(dǎo)致肺損傷和患者死亡的主要原因。

就像拆彈專家需要精確剪斷紅線，研究團(tuán)隊一直在尋找能阻斷炎癥級聯(lián)反應(yīng)而不影響抗病毒免疫的關(guān)鍵靶點。傳統(tǒng)認(rèn)為GSDMD是調(diào)控細(xì)胞膜破裂的核心分子，但研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)NINJ1才是真正的最后一顆子彈。

在IAV感染期間，NINJ1的寡聚化進(jìn)程與PANoptosis（全程序性細(xì)胞死亡）的發(fā)生同步進(jìn)行

重大發(fā)現(xiàn)：NINJ1——PANoptosis的破膜執(zhí)行者

NINJ1介導(dǎo)IAV誘導(dǎo)的細(xì)胞裂解過程，但不影響細(xì)胞死亡本身的發(fā)生

1. 病毒感染觸發(fā)的分子開關(guān)

研究團(tuán)隊通過單細(xì)胞測序和動物模型發(fā)現(xiàn)：

• IAV感染后，髓系細(xì)胞（特別是中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）中NINJ1表達(dá)量顯著升高，且高劑量病毒感染時表達(dá)上調(diào)更明顯。

• 在感染后12小時，NINJ1蛋白發(fā)生寡聚化（多個分子聚合形成復(fù)合物），與PANoptosis的三種死亡通路激活完全同步。

NINJ1介導(dǎo)的細(xì)胞裂解依賴于ZBP1蛋白的作用

2. 獨特的調(diào)控機(jī)制

與傳統(tǒng)認(rèn)知不同，本研究揭示：

• 選擇性作用：NINJ1不參與細(xì)胞死亡信號的啟動，只負(fù)責(zé)最終的細(xì)胞膜破裂和炎癥物質(zhì)釋放。

• IL-1β調(diào)控反轉(zhuǎn)：與經(jīng)典理論相反，NINJ1缺陷顯著減少IL-1β釋放（而非GSDMD缺陷），而細(xì)胞死亡過程不受影響。

• 通路冗余性：令人驚訝的是，單獨阻斷任何一條PANoptosis通路（焦亡/壞死/凋亡）都無法阻止NINJ1介導(dǎo)的細(xì)胞裂解，必須同時抑制所有三條通路才有效。

這就像一個精心設(shè)計的保險系統(tǒng)，病毒激活任意一條死亡通路都會觸發(fā)NINJ1這個終極執(zhí)行者，只有同時關(guān)閉所有通路才能阻止細(xì)胞破裂。

在IAV感染過程中，PANoptosis任意一條死亡通路（焦亡/壞死性凋亡/凋亡）的激活均可誘導(dǎo)NINJ1寡聚化

臨床意義：從實驗室到病床的關(guān)鍵突破

NINJ1驅(qū)動IAV感染引發(fā)的肺部病理損傷及過度炎癥反應(yīng)

1. 動物實驗證實治療潛力

敲除NINJ1基因的小鼠在致死劑量病毒感染下：存活率顯著提高，肺部病理損傷明顯減輕，關(guān)鍵炎癥因子（IL-1β、TNF-α等）釋放減少70%以上，病毒清除能力不受影響。

2. 新冠肺炎患者的關(guān)聯(lián)證據(jù)

通過對COVID-19重癥患者單細(xì)胞數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)：去世患者肺泡灌洗液中的巨噬細(xì)胞NINJ1表達(dá)量最高，NINJ1水平與炎癥反應(yīng)強(qiáng)度呈正相關(guān)，與抗病毒免疫無直接關(guān)聯(lián)，表達(dá)模式與流感病毒感染高度相似。這提示NINJ1可能成為泛呼吸道病毒重癥化的通用生物標(biāo)志物。

未來展望：精準(zhǔn)干預(yù)的新方向

潛在治療策略

• 靶向藥物開發(fā)：現(xiàn)有研究表明甘氨酸可通過抑制NINJ1寡聚化減輕炎癥（本研究中同樣有效）。

• 精準(zhǔn)調(diào)控思路：通過選擇性阻斷NINJ1而不影響其他免疫通路，實現(xiàn)精準(zhǔn)消炎。

研究團(tuán)隊正在開發(fā)NINJ1特異性抑制劑，初步實驗顯示其能顯著改善病毒感染動物模型的預(yù)后，團(tuán)隊已申請相關(guān)專利并啟動臨床前研究。這項工作重新定義了PANoptosis的執(zhí)行機(jī)制，NINJ1作為獨立于GSDMD的膜破裂調(diào)控因子，其臨床價值可能被嚴(yán)重低估。特別是發(fā)現(xiàn)單獨阻斷凋亡通路仍會導(dǎo)致炎癥性細(xì)胞裂解，這一發(fā)現(xiàn)將改寫我們對程序性細(xì)胞死亡的理解。

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02391-9

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