高血壓影響全球超過12億人的健康，降低血壓能可顯著降低心血管疾病風險。但目前全球血壓控制情況并不理想，很多高血壓患者血壓未達標。對藥物反應的個體差異、用藥依從性差和診斷延誤是血壓控制不佳的主要原因。對腎素水平的研究或有助于醫(yī)護人員為患者制定個體化治療策略。本篇綜述匯總了低腎素高血壓的原因、關(guān)鍵特征和管理策略，以及對未明確診斷的低腎素高血壓患者疾病發(fā)展過程的理解，以饗讀者。

如何測量腎素和醛固酮水平？

研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)性醛固酮增多癥、腎素水平降低均與高血壓有關(guān)，因此推薦血壓較高（≥150 mmHg）的患者進行腎素和醛固酮水平監(jiān)測。

循環(huán)腎素（PRA）可以通過兩種方式進行測量：一種是測量血漿腎素活性（PRA），即檢測一定時間內(nèi)生成的血管緊張素Ⅰ的量；另一種是使用自動化化學發(fā)光免疫分析法測量腎素蛋白的量，效率更高、檢測通量更大，在臨床上更常用。需要注意的是，解讀腎素測量結(jié)果時要謹慎，因為結(jié)果可能受樣本處理、鹽攝入、抽血時間、姿勢和藥物等多種因素影響。

Poglitsch等人提出了一種評估腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的新方法，即三重分析法（triple-A分析），可通過質(zhì)譜法同時量化平衡狀態(tài)下的血管緊張素I、血管緊張素II和醛固酮水平，可以更準確地測腎素，且不受月經(jīng)周期和某些藥物的影響。

低腎素型高血壓概述

資料顯示，約25%的高血壓患者的血漿腎素活性較低。20世紀60年代，“低腎素型高血壓”這一術(shù)語被提出。通常，低腎素被定義為血漿腎素活性＜0.5~1.0 ng/mL?h（對應的直接腎素濃度＜4~12 mU/L）。

1969年發(fā)表的研究顯示，對低腎素活性患者使用腎上腺素受體阻斷劑可有效降壓，從而增加了研究低腎素高血壓的興趣。后來的研究嘗試通過測量腎素活性來定義這一情況，并考慮個體的鈉狀態(tài)和對不同刺激的反應。提出了一種基于腎素活性的高血壓治療方法，稱為Laragh方法，旨在排除由血容量過多和外周阻力增加引起的高血壓。但這種方法在臨床應用中受限，包括資源需求大、缺乏標準化檢測和患者準備協(xié)議等，導致低腎素高血壓的診斷和治療存在困難，且無法與原發(fā)性醛固酮增多癥和原發(fā)性高血壓進行有效區(qū)分。

低腎素高血壓的病理生理學

現(xiàn)如今，研究人員認為低腎素高血壓不是單一疾病，而是一組有共同特點的疾病，包括腎素水平低、鹽分重吸收過多和體液量增加。

目前認為，低腎素型高血壓并非單一疾病，而是一組具有共同特點（包括腎素水平低、鈉重吸收過多和體液量增加）的疾病統(tǒng)稱?；颊叩倪@些表現(xiàn)主要源于遠端腎單位轉(zhuǎn)運異常、鹽皮質(zhì)激素分泌過多或鹽皮質(zhì)激素受體異常激活。一項薈萃分析顯示，在低腎素型高血壓患者中，鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑的降壓效果或優(yōu)于其他常用的一線降壓藥物。但該薈萃分析中所納入的研究規(guī)模較小，或存在偏差。

值得一提的是，約三分之一的低腎素高血壓患者的病因明確，其中最為常見的是原發(fā)性醛固酮增多癥。其他罕見原因包括一些遺傳性疾病和皮質(zhì)醇過多等，如表1所示。

表1 低腎素型高血壓的病因及臨床特征鑒別

低腎素型高血壓的病因

1.原發(fā)性醛固酮增多癥

原發(fā)性醛固酮增多癥，又稱Conn綜合征），以腎上腺單側(cè)或雙側(cè)自主分泌醛固酮過多為特征，且該過程與腎素和血管緊張素II調(diào)控無關(guān)；可導致鹽皮質(zhì)激素受體過度激活，從而引發(fā)水鈉潴留、尿鉀流失、心血管重構(gòu)等問題，并可通過負反饋抑制腎素水平降低。此類患者對常用一線降壓藥的反應欠佳，部分患者還可能會出現(xiàn)自發(fā)性低鉀血癥。

原發(fā)性醛固酮增多癥的患病率約為3.7%-14.2%，可分為家族性和散發(fā)性兩類。目前已發(fā)現(xiàn)4種家族性醛固酮增多癥（Ⅰ-Ⅳ 型）。對于散發(fā)性醛固酮增多癥患者，有研究發(fā)現(xiàn)腺瘤DNA中的基因突變可能會導致醛固酮過量產(chǎn)生，如KCNJ5、ATP1A1、ATP2B3、CACNA1D、CACNA1H、CLCN2、CTNNB1、SLC30A1和GNAQ/11等基因突變。

原發(fā)性醛固酮增多癥的診斷分為三個步驟：①篩查血漿醛固酮與腎素比率（ARR）。②通過鹽負荷試驗、托普利試驗或氟氫可的松抑制試驗等，驗證患者的內(nèi)源性醛固酮分泌是否無法被抑制；③通過腎上腺影像學檢查和腎上腺靜脈采血，明確腎上腺病變?yōu)閱蝹?cè)還是雙側(cè)受累。

原發(fā)性醛固酮增多癥的治療目標是降低醛固酮過量的危害，單側(cè)病變患者可進行手術(shù)切除；對于不愿或無法耐受手術(shù)的患者，以及雙側(cè)腎上腺均存在醛固酮分泌過量的患者，可進行鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑治療。

2.腎素非依賴性醛固酮增多癥

部分高血壓患者的腎素較低，但醛固酮水平處于正常低值范圍，且不符合當前原發(fā)性醛固酮增多癥的診斷標準，此類低腎素型高血壓患者或為腎素非依賴性醛固酮增多癥的輕度表現(xiàn)。

事實上，近期研究對醛固酮增多的診斷閾值提出質(zhì)疑，認為醛固酮分泌異常應被視為連續(xù)譜系，涵蓋血壓正常人群、不符合原發(fā)性醛固酮增多癥經(jīng)典診斷標準的高血壓人群，以及合并心血管并發(fā)的難治性高血壓人群。一項研究顯示，進行經(jīng)鹽負荷試驗后，13.8%的正常血壓受試者（血漿腎素活性＜1 ng/mL?h ）出現(xiàn)了腎素非依賴性醛固酮增多癥。隨訪5年發(fā)現(xiàn)，此類患者發(fā)展為高血壓的風險是無此癥狀受試者的18倍。此外，有研究顯示，腎素非依賴性醛固酮增多癥與心血管風險增加有關(guān)。

對于不符合原發(fā)性醛固酮增多癥診斷標準的腎素非依賴型高醛固酮癥患者，目前尚無明確的指南治療推薦，但有證據(jù)顯示鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑在降低血壓和保護心臟、腎臟方面或更有效。

值得注意的是，并非所有的低腎素型高血壓都為原發(fā)性醛固酮增多癥所致，還需考慮其他病因，如AME和Liddle綜合征，這些情況下可能需要不同的藥物治療。

3.表觀鹽皮質(zhì)激素增多癥

?表觀鹽皮質(zhì)激素增多癥（AME）?是一種由隱形遺傳基因突變引起的罕見病，這些突變會影響一種名為11βHSD2的酶，該酶負責將活性皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)化為非活性的皮質(zhì)酮。正常情況下，醛固酮是激活鹽皮質(zhì)激素受體的主要物質(zhì)，但在AME中，11βHSD2功能受損，導致皮質(zhì)醇異常激活鹽皮質(zhì)激素受體。

AME的癥狀包括生長遲緩、兒童期高血壓、低腎素、低醛固酮和低鉀血癥，以及生長發(fā)育問題和器官損傷。目前已發(fā)現(xiàn)51種相關(guān)突變，可以通過基因檢測診斷。AME患者的高血壓治療可以使用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑或外源性糖皮質(zhì)激素來抑制內(nèi)源性皮質(zhì)醇的產(chǎn)生。

4.非典型AME譜系

非典型AME譜系是一種輕微表現(xiàn)，以血液中皮質(zhì)醇和皮質(zhì)酮的比例升高、皮質(zhì)酮水平較低、醛固酮水平處于正常高值為特點。

一項小型研究顯示，7.1%受試者被診斷為非經(jīng)典AME，這類患者的血壓升高，血漿腎素活性水平偏低，尿鉀增多，切存在微量白蛋白尿及高敏C反應蛋白升高和纖溶酶原激活物抑制劑升高。值得一提的是，盡管此類患者的腎素水平較低，但許多患者的腎素水平并未達到“低腎素” 標準。

目前，非典型AME的遺傳原因尚未清楚，研究中僅少數(shù)人攜帶相關(guān)基因突變。有人認為，這種病癥可能是由于外源因素（如攝入甘草或葡萄柚）所致，或者是體內(nèi)某些物質(zhì)影響了11βHSD2酶的功能；尚需更多研究來確定這種病癥的特點和最好的治療方法。

5.Liddle綜合征

Liddle綜合征是一種罕見的低腎素型高血壓病因，患者腎小管上皮鈉通道（ENaC）發(fā)生基因突變，導致鈉重吸收異常。

患者通常在兒童時期就會發(fā)生高血壓，且可能存在低腎素、低醛固酮和低鉀血癥等問題，并且可能有家族病史。在臨床實踐中，Liddle綜合征主要依靠基因檢測確診，可使用阿米洛利等藥物抑制上皮鈉通道。需要注意的是，Liddle綜合征對鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑治療無反應。

6.Liddle樣綜合征

Liddle-like綜合征是一種在非洲裔人群中的輕度表型，表現(xiàn)為高血壓，阿米洛利治療有效，且伴有低腎素、低醛固酮。研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)患者的腎素和醛固酮水平來定制治療方案，可以幫助更多患者控制好血壓。

目前，尚未明確Liddle樣綜合征的具體遺傳原因，但有一些基因變異可能與其相關(guān)。未來仍需進行更多研究來確定哪些標志物能預測藥物的治療效果，尤其是在低腎素高血壓患者中。

7.庫欣綜合癥

在原發(fā)性庫欣綜合征中，當皮質(zhì)醇水平過高，超出11βHSD2 將其代謝為皮質(zhì)酮的能力時，可能出現(xiàn)低腎素、低醛固酮性高血壓及低鉀血癥。這種情況常見于異位促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）綜合征，患者皮質(zhì)醇水平通常顯著升高。對于這類患者，可考慮使用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑進行治療。

8.先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥

先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（CAH）是一種罕見的常染色體遺傳病，由類固醇生成酶異常導致的皮質(zhì)醇合成障礙引起?；颊呖赡茉趦和瘯r期就有低腎素型高血壓，以及一些激素水平的異常。不同的酶異常可導致不同的癥狀，比如11β-羥化酶缺乏可能導致雄激素過多，17α-羥化酶缺陷可能影響性征發(fā)育。這些狀況可以通過尿液檢測和基因測序來診斷。治療通常使用低劑量的糖皮質(zhì)激素來控制激素過多分泌，必要時可以用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑來控制血壓。

9.原發(fā)性糖皮質(zhì)激素抵抗綜合征

原發(fā)性糖皮質(zhì)激素抵抗綜合征亦稱Chroussos綜合征，是一種罕見的遺傳性疾病，由于NR3C1基因異常導致糖皮質(zhì)激素受體功能降低，使得患者對糖皮質(zhì)激素的敏感性下降?；颊唠m然皮質(zhì)醇水平高，但不會出現(xiàn)庫欣綜合征的典型癥狀。他們可能沒有癥狀，或者有低腎素高血壓、低鉀血癥和高雄激素血癥等表現(xiàn)。治療主要是用少量外源性糖皮質(zhì)激素來減少體內(nèi)過多的類固醇激素分泌。

10.Geller綜合征

Geller綜合征是一種罕見的低腎素型高血壓病因，由鹽皮質(zhì)激素受體基因突變導致受體過度激活所致。目前全球報告的病例不足10例。這種疾病在多發(fā)于墨西哥孕婦，無論是高血壓還是正常血壓的孕婦都有較高比例攜帶這種突變。

患者通常很早就會合并高血壓，同時伴有腎素和醛固酮水平低、血鉀低。懷孕期間，由于激素水平的變化，病情可能會加重。此外，由于螺內(nèi)酯等常見的降壓藥物對突變受體有激活作用，因此可能會加重Geller綜合征患者的病情。

11.假性醛固酮減少癥Ⅱ型

假性醛固酮減少癥Ⅱ型，也稱為Gordon綜合征，同樣為一種罕見的低腎素型高血壓病因，由幾個特定蛋白（WNK1、WNK4、CUL3和KLHL3）的突變引起，這些蛋白控制鈉和氯的吸收。突變導致鈉氯吸收過多，血容量增加，進而引起高血壓。目前大約有180例確診病例，其中2例通過噻嗪類藥物有效控制（因為這種藥物能減少鈉吸收）。

12.無明確病因低腎素型高血壓的管理策略

大多數(shù)低腎素型高血壓患者（60%~70%）不符合原發(fā)性醛固酮增多癥的診斷標準，也沒有單基因突變引起的低腎素型高血壓病因。這些患者往往為女性、年齡較大、非洲加勒比裔、高鹽飲食攝入或合并慢性腎病。雖然有研究發(fā)現(xiàn)出生體重低和低腎素高血壓可能有關(guān)聯(lián)，但其他研究并不支持這一觀點。

很多原因不明的低腎素型高血壓患者可能有一些輕微病狀。目前還沒有明確的方法來區(qū)分這些患者，但可以根據(jù)年齡、家族病史、藥物使用、腎素和醛固酮水平、是否有低鉀血癥和尿鈉排泄量等因素來診斷。對于不明原因的患者，可能需要嘗試不同的藥物治療，比如鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑或上皮鈉通道抑制劑。

結(jié) 語

低腎素型高血壓是一種常見的臨床挑戰(zhàn)，其背后有多種潛在病因。準確識別其病理生理機制對于制定有效的治療策略、控制血壓以及減輕心血管并發(fā)癥和過早死亡的長期風險至關(guān)重要。未來應進行進一步研究以探索有助于明確低腎素型高血壓不同病因的生物標志物，并測試新藥物的療效和安全性。這些努力對于實現(xiàn)個性化高血壓管理、優(yōu)化臨床結(jié)果和提高患者護理質(zhì)量至關(guān)重要。

醫(yī)脈通編譯自：Sonali S. Shah , Peter J. Fuller , Morag J. Young , Jun Yang. Update on Low-Renin Hypertension: Current Understanding and Future Direction. Hypertension. 2024; 81:00–00. DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.124.23385.

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