近日，一項發(fā)表在國際權(quán)威期刊《Advanced Science》上的最新研究揭示了兒童甲狀腺癌（PPTC）比成人甲狀腺癌更具侵襲性的關(guān)鍵分子機制。由中南大學(xué)湘雅醫(yī)院黃鵬團隊等領(lǐng)銜的研究，通過單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)，首次發(fā)現(xiàn)了一個名為ITGA2hi-PTC的特殊腫瘤細(xì)胞亞群，該亞群通過雙重致癌途徑：糖代謝重編程和免疫微環(huán)境重塑——驅(qū)動兒童甲狀腺癌的惡性進展。

機制示意圖

兒童甲狀腺癌發(fā)病率持續(xù)攀升，但機制未明

甲狀腺癌是兒童中最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤，過去四十年發(fā)病率增長了近兩倍。盡管國際輻射防護協(xié)議在2002年就已實施，以減少兒童接觸電離輻射，但兒童甲狀腺癌的發(fā)病率仍持續(xù)上升，這提示我們對其發(fā)病機制的認(rèn)識存在重要空白。

與成人甲狀腺癌相比，兒童甲狀腺癌表現(xiàn)出更強的侵襲性，包括更大的原發(fā)腫瘤、更高的淋巴結(jié)和肺部轉(zhuǎn)移率以及更高的復(fù)發(fā)率，但傳統(tǒng)的分子分析方法無法完全解釋這些獨特的臨床特征。

核心發(fā)現(xiàn)：ITGA2hi-PTC這一罪魁禍?zhǔn)准皺C制解析

兒科與成人甲狀腺乳頭狀癌組織的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析

不同甲狀腺乳頭狀癌細(xì)胞亞群的生物學(xué)功能特征與演化軌跡分析

研究團隊對4例兒童甲狀腺癌和9例成人甲狀腺癌樣本進行了高分辨率單細(xì)胞RNA測序，分析了超過9萬個細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組圖譜。通過這一尖端技術(shù)，研究團隊發(fā)現(xiàn)了一群獨特的腫瘤細(xì)胞——ITGA2hi-PTC細(xì)胞，這類細(xì)胞在兒童甲狀腺癌中顯著富集。

ITGA2hi-PTC細(xì)胞高表達(dá)ITGA2等與腫瘤進展相關(guān)的基因，具有較低的甲狀腺分化評分和較高的干性特征，表明它們可能是推動兒童甲狀腺癌惡性進展的關(guān)鍵細(xì)胞亞群。

研究進一步揭示了ITGA2hi-PTC細(xì)胞驅(qū)動癌癥進展的兩大機制：

• 糖代謝重編程：ITGA2通過上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白GLUT1的表達(dá)，促進腫瘤細(xì)胞的糖酵解代謝，為腫瘤細(xì)胞提供更多能量支持其快速增殖和轉(zhuǎn)移。

• 免疫微環(huán)境重塑：ITGA2hi-PTC細(xì)胞還能誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）向免疫抑制性的M2型極化，形成有利于腫瘤生長的微環(huán)境。

這兩種機制相互協(xié)同，共同推動了兒童甲狀腺癌的惡性進展。ITGA2就像一個開關(guān)，同時激活了腫瘤細(xì)胞的能量供應(yīng)系統(tǒng)和免疫逃逸機制。

ITGA2通過驅(qū)動糖酵解代謝促進甲狀腺乳頭狀癌細(xì)胞增殖

ITGA2介導(dǎo)的糖酵解代謝受SOX9轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控

臨床意義：為精準(zhǔn)治療提供新靶點

SPP1高表達(dá)巨噬細(xì)胞是兒童甲狀腺乳頭狀癌相關(guān)的特異性巨噬細(xì)胞亞群

高表達(dá)ITGA2的甲狀腺乳頭狀癌細(xì)胞誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化

研究團隊不僅在細(xì)胞和動物模型中驗證了這些發(fā)現(xiàn)，還在多個獨立臨床隊列中確認(rèn)了ITGA2表達(dá)與兒童甲狀腺癌侵襲性的相關(guān)性。

研究團隊的發(fā)現(xiàn)為兒童甲狀腺癌的精準(zhǔn)診斷和治療提供了新的靶點。針對ITGA2或其下游通路（如GLUT1或JAK-STAT3信號通路）的靶向治療，可能成為未來治療兒童甲狀腺癌的新策略。目前，研究團隊正在開發(fā)針對ITGA2的抗體藥物，并計劃在動物模型中進一步驗證其療效。此外，基于這一發(fā)現(xiàn)開發(fā)的診斷標(biāo)志物也有望幫助醫(yī)生更準(zhǔn)確地評估兒童甲狀腺癌患者的預(yù)后風(fēng)險。

這項研究是兒童甲狀腺癌領(lǐng)域的重要突破。通過單細(xì)胞技術(shù)揭示兒童與成人甲狀腺癌的分子差異，不僅加深了我們對兒童癌癥的理解，更為開發(fā)針對性療法指明了方向。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202504088

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