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撰文： 海軍軍醫(yī)大學(xué) 鵪鶉

本文審核專家：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶教授

引言

秋季當(dāng)眼睛受到干燥空氣、過敏原等刺激時，眼表免疫微環(huán)境會失衡，引發(fā)一系列炎性反應(yīng)。

隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，間充質(zhì)干細胞（Mesenchymal Stem Cells, MSCs） 及其衍生物——尤其是外泌體（Exosomes）——展現(xiàn)出在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和促進組織修復(fù)方面的潛力。本文將基于2025年發(fā)表于《Journal of Ophthalmology》的一篇綜述，為大家科普MSC來源的外泌體如何通過調(diào)節(jié)眼部免疫微環(huán)境，為干眼的改善帶來新的方案。

（1）干細胞外泌體通過調(diào)控眼部先天性免疫細胞，降低眼部炎癥

（2）干細胞外泌體調(diào)節(jié)T細胞的反應(yīng)，減輕眼部炎癥

（3）干細胞外泌體調(diào)控B細胞，從根源上減輕眼部免疫攻擊

入秋后，陣陣涼風(fēng)不僅帶來了清爽，也讓眼部問題進入高發(fā)期。隨著空氣濕度逐漸降低，眼表淚液蒸發(fā)速度加快，不少人會明顯感覺眼睛發(fā)緊、干澀，眨眼時還可能伴隨輕微刺痛 —— 這是淚膜穩(wěn)定性下降的信號，若不及時干預(yù)，干澀感會逐漸加重，甚至影響日常視物。

更需注意的是，秋季花粉、落葉粉塵、霉菌孢子等過敏源濃度升高，這些微小顆粒隨風(fēng)飄散，很容易附著在眼表，刺激結(jié)膜引發(fā)免疫反應(yīng)，導(dǎo)致眼睛發(fā)癢、泛紅，部分人還會忍不住揉眼，反而加重角膜損傷，形成 “癢 - 揉 - 傷” 的惡性循環(huán)。

無論是干眼還是過敏引發(fā)的眼部不適，都別當(dāng)成 “小毛病” 忽視。

在當(dāng)前的醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域，間充質(zhì)干細胞（MSCs）及其衍生的外泌體（Exosomes），正受到越來越多的關(guān)注。這些微小的囊泡因其獨特的生物活性和免疫調(diào)節(jié)能力，尤其是在改善眼部健康方面展現(xiàn)出了積極的結(jié)果。鑒于傳統(tǒng)治療方法的局限性，間充質(zhì)干細胞及其外泌體作為一種新型策略出現(xiàn)了。

經(jīng)典案例

全球首個臍帶間充質(zhì)干細胞外泌體改善干燥綜合征相關(guān)干眼癥（SS-DES）的首個三盲隨機對照試驗，共有16名受試者。結(jié)果顯示[3]：

（1） 臍帶間充質(zhì)干細胞外泌體不僅顯著提高了患者淚液分泌量，減少了角膜熒光素染色點數(shù)，延長了淚膜破裂時間，而且還能有效降低促炎因子水平，增加有助于傷口愈合的關(guān)鍵蛋白表達。

（2） 干細胞外泌體干預(yù)2周， 眼部不適感減輕、淚液分泌增加

（3） 干細胞外泌體干預(yù)，可使淚液分泌提高2倍以上

那么，間充質(zhì)干細胞外泌體如何成為干眼的潛在改善利器？今天的新文獻給出答案。

干眼的最核心問題是炎癥

干眼本質(zhì)上是一種炎癥性疾病。正常情況下，淚液不僅提供潤滑，還含有抗菌成分和生長因子，維持眼表健康。當(dāng)淚液分泌不足或蒸發(fā)過快，眼表細胞受損，會釋放出稱為“警報素”（alarmins）的信號分子。

這些信號激活眼中的免疫細胞（如樹突狀細胞和巨噬細胞），進而引發(fā)炎癥反應(yīng)，招募更多的免疫細胞（如Th1、Th17淋巴細胞）聚集在眼表，釋放干擾素-γ（IFN-γ）、白細胞介素-17（IL-17）等炎癥因子，形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致角膜上皮細胞凋亡；杯狀細胞減少，黏液分泌不足；進而淚腺功能受損，淚液分泌進一步下降。

傳統(tǒng)的干眼病治療方法主要包括使用人工淚液和潤滑性眼藥水，這些方法雖然能夠緩解癥狀并支持眼部表面的愈合，但對調(diào)節(jié)免疫細胞的功能和特性作用有限。

因此，對于重度干眼病患者，調(diào)整免疫細胞的反應(yīng)變得尤為關(guān)鍵?？寡姿幬锶缙べ|(zhì)類固醇或免疫調(diào)節(jié)劑可以抑制由免疫細胞驅(qū)動的炎癥，從而可能減輕干眼病的癥狀。然而，長期使用這些藥物可能會帶來副作用，例如增加感染風(fēng)險、修復(fù)和再生受損眼表面的能力下降，以及諸如青光眼、白內(nèi)障和角膜變薄等并發(fā)癥。

圖片來自文獻2

間充質(zhì)干細胞是一類成熟的、自我更新能力強的細胞，可以從多種組織中輕易分離出來，包括骨髓、脂肪組織、臍帶和胎盤等。這些細胞能產(chǎn)生大量的免疫調(diào)節(jié)因子，有效地調(diào)節(jié)眼睛內(nèi)的有害免疫反應(yīng)，并且在減輕全身性炎癥的同時不會引發(fā)嚴重的不良反應(yīng)。

特別是，間充質(zhì)干細胞來源的外泌體（MSC-Exos）包含豐富的生物活性蛋白、脂質(zhì)和微小RNA（miRNAs），它們可以直接穿越生物屏障，將貨物遞送到目標免疫細胞中。

這種直接遞送機制使得MSC-Exos在管理嚴重的眼部炎癥疾病，包括干眼病中顯示出巨大的潛力通過調(diào)控眼內(nèi)浸潤的免疫細胞的活性和功能，MSC-Exos能夠有效減輕眼部炎癥，促進眼部表面的修復(fù)和再生。

干細胞外泌體通過調(diào)控眼部先天性免疫細胞，降低眼部炎癥

MSC-Exos最顯著的作用之一是其對NLRP3炎癥小體的抑制作用。NLRP3炎癥小體是一個關(guān)鍵的炎癥信號平臺，其激活會導(dǎo)致多種促炎細胞因子如IL-1β和IL-18的釋放，加劇眼部炎癥。

通過抑制 NLRP3 炎性小體的激活，MSC-Exos 誘導(dǎo)眼部浸潤巨噬細胞中選擇性激活 （M2） 表型的產(chǎn)生M2 巨噬細胞與其他眼部浸潤的抗炎細胞（致耐受樹突狀細胞 （DC） 和 CD4+ CD25+ T 調(diào)節(jié)細胞 （Treg））相互作用，并在發(fā)炎的眼睛中產(chǎn)生免疫抑制微環(huán)境，對減輕眼部炎癥和緩解干眼癥 （DED） 相關(guān)癥狀至關(guān)重要。致耐受性 DC 產(chǎn)生 IL-10 和吲哚胺 2,3-雙加氧酶 （IDO），從而促進發(fā)炎組織中免疫抑制 Treg 的產(chǎn)生和擴增。

圖片引用自文獻1

總結(jié)來看，實驗證據(jù)表明，MSC-Exos通過抑制NLRP3炎癥小體的激活，減少了這些促炎細胞因子的生成，從而降低了眼部炎癥的程度。

干細胞外泌體調(diào)節(jié)T細胞的反應(yīng)，減輕眼部炎癥

MSC-Exos還能通過調(diào)節(jié)T細胞反應(yīng)來減輕眼部炎癥。MSC-Exos通過遞送特定的miRNAs，如miR-21-5p，增強Treg細胞驅(qū)動的對Th17細胞的抑制作用，從而減輕炎癥癥狀。這種機制不僅減少了炎癥細胞因子的生產(chǎn)，還增加了抗炎細胞因子如IL-10和TGF-β的合成，進一步促進了眼部炎癥的緩解。

圖片引用自文獻1

可以說，間充質(zhì)干細胞外泌體（MSC-Exos）在調(diào)控T細胞驅(qū)動的眼部炎癥過程中發(fā)揮了關(guān)鍵角色，通過影響T細胞的分化和功能，顯著減輕干眼?。―ED）相關(guān)的癥狀。這些外泌體通過多種分子機制調(diào)節(jié)T細胞的行為，其中包括抑制Akt/mTOR信號通路、調(diào)節(jié)IDO活性、以及通過TGF-β抑制Jak/Stat信號通路，減輕炎癥反應(yīng)。

干細胞外泌體調(diào)控B細胞，從根源上減輕眼部免疫攻擊

在自身免疫性干眼（如干燥綜合征）中，B細胞會產(chǎn)生攻擊自身組織的抗體。MSC-Exos攜帶的miRNA-125b通過靶向PRDM1基因，抑制B細胞的分化及自身抗體的產(chǎn)生，從而減輕B細胞介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)。

研究發(fā)現(xiàn)，MSC-Exos中的miR-125b能靶向抑制PRDM1蛋白（調(diào)控漿細胞分化的關(guān)鍵因子），從而減少自身抗體產(chǎn)生；抑制B細胞分化為漿細胞；降低炎癥因子和趨化因子表達。

在干燥綜合征相關(guān)干眼癥中，B細胞過度活化產(chǎn)生自身抗體，攻擊淚腺和唾液腺。外泌體中的microRNA-125b能夠抑制轉(zhuǎn)錄因子PRDM1的表達，從而阻止B細胞分化為漿細胞，減少自身抗體產(chǎn)生，從根源上減輕免疫攻擊。

小結(jié)

MSC-Exos通過多種機制調(diào)節(jié)眼內(nèi)的先天性免疫細胞，顯著減輕DAC引起的炎癥癥狀和其他與DED相關(guān)的病理變化。這些發(fā)現(xiàn)為開發(fā)新的基于MSC-Exos的治療方法提供了堅實的科學(xué)基礎(chǔ)，展現(xiàn)了其在治療眼部炎癥性疾病中的巨大潛力。當(dāng)然，盡管MSC-Exos在實驗研究中展現(xiàn)出巨大潛力，但其臨床應(yīng)用仍面臨標準化生產(chǎn)、異質(zhì)性控制和穩(wěn)定性維護等挑戰(zhàn)。未來需要進一步優(yōu)化提取和儲存技術(shù)，以確保其安全性和有效性?？傊?，間充質(zhì)干細胞及其外泌體代表了一種創(chuàng)新且有前景的改善眼部的方法。隨著進一步的研究和發(fā)展，這些技術(shù)有望成為眼科領(lǐng)域的重要解決方案。

參考文獻：

Harrell, C. R., Djonov, V., Volarevic, A., Arsenijevic, A., & Volarevic, V. (2025). Mesenchymal Stem Cell–Sourced Exosomes as Potentially Novel Remedies for Severe Dry Eye Disease. Journal of Ophthalmology, 2025, 5552374.

[2]Villarreal-Gómez, L.J.; Origel-Lucio, S.; Hernández-Hernández, D.A.; Pérez-González, G.L. Use of Exosomes for Cosmetics Applications. Cosmetics 2025, 12, 9.

[3]Habibi A, Khosravi A, Soleimani M, Nejabat M, Dara M, Azarpira N. Efficacy of topical mesenchymal stem cell exosome in Sj?gren's syndrome-related dry eye: a randomized clinical trial. BMC Ophthalmol. 2025 May 20;25(1):299. doi: 10.1186/s12886-025-04078-9. PMID: 40394561; PMCID: PMC12090426.

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