撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

免疫療法，尤其是免疫檢查點阻斷（ICB），已成為多種惡性腫瘤極具前景的治療手段。盡管其具有變革性的潛力，但有相當一部分患者會出現(xiàn)獲得性耐藥以及免疫相關不良事件（irAE），這給免疫療法帶來了重大臨床挑戰(zhàn)。在這些 irAE 中，癌癥相關血栓栓塞是導致死亡的主要原因，這凸顯了在高危人群中采取預防性抗血栓策略的緊迫性。因此，在接受免疫治療的癌癥患者中，臨床實踐中常常需要聯(lián)合使用抗血小板藥物。這引發(fā)了這樣一個值得探索的可能性——能否找到一種抗血小板藥物，同時解決癌癥患者血栓栓塞和免疫治療耐藥的雙重挑戰(zhàn)。

2025 年 9 月 25 日，中南大學湘雅醫(yī)院曾芙蓉、陳翔、鄧廣通等人在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上發(fā)表了題為：Vorapaxar enhanced mitochondria-associated ferroptosis primes cancer immunotherapy via targeting FOXO1/HMOX1 axis 的研究論文。

該研究表明，抗血小板藥物沃拉帕沙（Vorapaxar）通過靶向FOXO1/HMOX1信號軸，增強線粒體相關鐵死亡，從而促進癌癥免疫治療，雙管齊下解決癌癥患者的血栓栓塞和免疫治療耐藥的雙重挑戰(zhàn)。

免疫療法徹底改變了癌癥治療格局，但諸如耐藥性和致命性的血栓栓塞等挑戰(zhàn)依然存在，這需要一個雙管齊下的策略。

鐵死亡（ferroptosis）是一種鐵依賴的受控細胞死亡形式，其特征為脂質過氧化。最近，鐵死亡已成為癌癥免疫治療的一種強有力的輔助手段，例如，通過增強腫瘤細胞的鐵死亡來克服癌癥免疫治療耐藥。

因此，研究團隊希望找到既能促進鐵死亡又能降低血栓栓塞風險的抗血小板藥物。

研究團隊對 20 種獲得美國 FDA 批準的抗血小板藥物進行系統(tǒng)篩選，發(fā)現(xiàn)沃拉帕沙（Vorapaxar）是一種有效的促鐵死亡藥物。沃拉帕沙是一種抗血小板藥物，于 2014 年獲得美國 FDA 批準上市，其能夠可逆抑制血小板上的 PAR-1 受體，從而阻斷凝血酶介導的血小板活化，實現(xiàn)抗血栓治療。

該研究證實，沃拉帕沙與FOXO1結合，抑制FOXO1在第 256 位絲氨酸位點的磷酸化，并促進其核轉位，從而上調血紅素加氧酶-1（HMOX1），導致線粒體鐵過載和線粒體相關鐵死亡。

研究團隊進一步驗證，沃拉帕沙在多種黑色素瘤小鼠模型中增強了免疫療法誘導的腫瘤鐵死亡和抗腫瘤免疫。在臨床上，F(xiàn)OXO1/HMOX1 的高共表達與免疫療法響應的改善和無進展生存期的延長相關。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• 沃拉帕沙通過靶向 FOXO1/HMOX1 增強線粒體相關鐵死亡；

• 沃拉帕沙增強的鐵死亡可抑制移植性和自發(fā)性黑色素瘤；

• 沃拉帕沙通過促進鐵死亡增強黑色素瘤免疫治療的療效；

• FOXO1/HMOX1 表達上調與免疫治療響應的改善相關。

總的來說，這項研究表明，抗血小板藥物沃拉帕沙有望成為免疫治療的有力輔助手段，為既需要溶血栓治療又需要免疫治療的癌癥患者帶來雙重益處。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00444-6