體外轉(zhuǎn)錄環(huán)化RNA（ivcRNA）為持續(xù)蛋白質(zhì)翻譯提供了一個(gè)強(qiáng)大的平臺(tái)，為關(guān)節(jié)疾病的局部治療遞送提供了廣闊的前景。骨關(guān)節(jié)炎（OA）是最常見的退行性關(guān)節(jié)疾病，由于其進(jìn)展性特點(diǎn)和缺乏改善病情的治療方法，仍然是一項(xiàng)重大的臨床挑戰(zhàn)。

2025年9月26日，中國(guó)科學(xué)院鄒衛(wèi)國(guó)、Huang Youkui、中南大學(xué)雷光華和上海交通大學(xué)Suo Jinlong共同通訊在Nature Communications在線發(fā)表題為“Circular RNA-based protein replacement therapy mitigates osteoarthritis in male mice”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞中Musashi2（Msi2）的缺乏是OA發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵因素。

為了評(píng)估ivcRNA介導(dǎo)的蛋白質(zhì)替代療法的療效，作者開發(fā)了一種局部遞送策略，能夠在軟骨細(xì)胞中實(shí)現(xiàn)高產(chǎn)量和長(zhǎng)時(shí)間的蛋白質(zhì)表達(dá)。利用內(nèi)側(cè)半月板失穩(wěn)（DMM）小鼠模型，作者證明關(guān)節(jié)內(nèi)遞送編碼MSI2的ivcRNA可有效減緩雄性小鼠的OA進(jìn)展。此外，通過ivcRNA遞送治療性補(bǔ)充MSI2下游效應(yīng)子SOX5進(jìn)一步驗(yàn)證了該方法的有效性。作者的研究結(jié)果證實(shí)，基于 ivcRNA 的蛋白質(zhì)替代是治療骨關(guān)節(jié)炎的潛在 RNA 治療策略。

基于mRNA的疫苗在抗擊2019冠狀病毒?。–OVID-19）大流行中取得了非凡的成功，重新激發(fā)了人們對(duì)RNA療法臨床應(yīng)用的興趣。然而，mRNA的穩(wěn)定性、瞬時(shí)表達(dá)、免疫原性以及使用化學(xué)修飾核苷導(dǎo)致的核糖體移位引起的潛在脫靶效應(yīng)等方面仍存在挑戰(zhàn)。相比之下，與修飾的mRNA和基于病毒載體的療法相比，共價(jià)閉合環(huán)狀RNA（circRNA）表現(xiàn)出更高的穩(wěn)定性、更低的免疫原性和更高的安全性。此外，circRNA通過使用內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)（IRES）序列，避免了昂貴的5′端加帽，并且無需化學(xué)修飾取代即可獲得低免疫原性。這些優(yōu)勢(shì)使circRNA成為極具前景的下一代RNA治療平臺(tái)?；赾ircRNA的療法的新興應(yīng)用主要包括用作RNA適體和疫苗。然而，它們作為骨關(guān)節(jié)炎（OA）疾病修飾療法的潛力仍未被探索。

骨關(guān)節(jié)炎 (OA) 是一種慢性退行性致殘性關(guān)節(jié)疾病，其特征是軟骨破壞和骨贅形成。關(guān)節(jié)軟骨穩(wěn)態(tài)依賴于細(xì)胞外基質(zhì) (ECM) 的結(jié)構(gòu)完整性，尤其是蛋白多糖-膠原網(wǎng)絡(luò)。最近的研究表明，軟骨細(xì)胞中 Nav1.7 的表達(dá)會(huì)導(dǎo)致軟骨退化和疼痛，提示逆轉(zhuǎn)軟骨細(xì)胞退化可以緩解骨關(guān)節(jié)炎癥狀。軟骨細(xì)胞是關(guān)節(jié)軟骨的唯一駐留細(xì)胞，它通過合成代謝和分解代謝活動(dòng)的微妙平衡來維持 ECM 的平衡。衰老、損傷/炎癥和代謝變化會(huì)破壞這種平衡，導(dǎo)致 ECM 分解，其特征是 II 型膠原蛋白 (COL2) 和聚集蛋白聚糖減少，同時(shí)基質(zhì)金屬蛋白酶 13 (MMP13) 和帶有血小板反應(yīng)蛋白基序 5 的解整合素和金屬蛋白酶 (ADAMTS5) 升高。盡管已有這些見解，但OA背后的分子機(jī)制仍未完全闡明，因此迫切需要改善病情的療法。

RNA結(jié)合蛋白（RBP）關(guān)鍵調(diào)控轉(zhuǎn)錄后過程，包括mRNA的定位、穩(wěn)定性和翻譯。據(jù)報(bào)道，一些RBP失調(diào)，并在OA進(jìn)展過程中的炎癥和代謝變化中發(fā)揮關(guān)鍵作用。近年來，關(guān)于RBP在不同水平上調(diào)控OA基因功能的研究逐漸受到關(guān)注和報(bào)道，包括轉(zhuǎn)錄、microRNA表達(dá)、mRNA穩(wěn)定性和翻譯效率，因此針對(duì)失調(diào)的RBP可以為OA治療提供治療策略。然而，衰老或損傷是否會(huì)選擇性地破壞調(diào)節(jié)翻譯的RBP并加劇OA仍不清楚。此外，尚未探索安全有效的遞送策略來恢復(fù)OA中受損的RBP功能。

本文，作者發(fā)現(xiàn)經(jīng)典RBP Musashi2（MSI2）在OA小鼠和患者的軟骨細(xì)胞中均顯著下調(diào)。功能研究表明，MSI2 調(diào)控軟骨細(xì)胞代謝并抑制骨關(guān)節(jié)炎 (OA) 進(jìn)展。在治療方面，將可翻譯的 ivcRNA 局部遞送至關(guān)節(jié)腔可靶向關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞，且作用時(shí)間比 mRNA 更長(zhǎng)。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射編碼 MSI2 或 SOX5 的 ivcRNA 可顯著緩解 DMM 小鼠模型的骨關(guān)節(jié)炎表型。

圖1基于 ivcRNA 的 MSI2 療法可緩解骨關(guān)節(jié)炎。（圖源自Nature Communications）

參考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-63343-z