膿毒癥是一種由感染引發(fā)的致命性全身炎癥反應(yīng)，常常會(huì)嚴(yán)重?fù)p傷肺部，導(dǎo)致急性肺損傷（ALI）。為什么肺部在膿毒癥中如此脆弱？Advanced Science雜志上題為Endothelial-Derived CCL7 Promotes Macrophage Polarization and Aggravates Septic Acute Lung Injury via CCR1-Mediated STAT1 Succinylation的研究揭示了背后的關(guān)鍵環(huán)節(jié)：肺血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放趨化因子CCL7，通過作用于巨噬細(xì)胞上的CCR1趨化因子受體，使其成為加劇炎癥的“破壞分子”。這一發(fā)現(xiàn)為治療膿毒癥肺損傷提供新希望。

研究人員發(fā)現(xiàn)，在膿毒癥狀態(tài)下，肺部的血管內(nèi)皮細(xì)胞（ECs）會(huì)大量分泌趨化因子CCL7（表達(dá)有差異）。臨床數(shù)據(jù)證實(shí)， 膿毒癥患者血液中CCL7水平越高，病情越嚴(yán)重，存活率也越低（差異影響表型）。特異性抑制小鼠內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生CCL7后，膿毒癥導(dǎo)致的肺損傷、炎癥和死亡率都顯著下降（充分性驗(yàn)證）。這說明內(nèi)皮細(xì)胞來源的CCL7是膿毒癥肺損傷的關(guān)鍵推手。

CCL7如何加劇膿毒血癥呢（機(jī)制探究）？研究發(fā)現(xiàn)，CCL7可與巨噬細(xì)胞上的趨化因子受體CCR1結(jié)合，不僅將大量巨噬細(xì)胞招募到肺部，還啟動(dòng)了一系列細(xì)胞代謝和特性變化。首先是代謝重編程。巨噬細(xì)胞從高效能有氧呼吸（氧化磷酸化）轉(zhuǎn)變?yōu)闊o氧發(fā)酵（糖酵解），這種快速能量模式恰好支持其強(qiáng)烈的炎癥活動(dòng)。

其次是M1型極化。巨噬細(xì)胞分化為促炎M1表型，化身炎癥風(fēng)暴制造者，大量釋放IL-1β、IL-6、TNF-α等炎癥因子，進(jìn)一步損傷肺組織。

深入機(jī)制探索還揭示一個(gè)精巧的分子級(jí)聯(lián)反應(yīng)，表觀重編程。CCL7-CCR1軸的激活，上調(diào)組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶KAT2A的表達(dá)。KAT2A進(jìn)而催化關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子STAT1在第665位賴氨酸上發(fā)生一種名為“琥珀?；钡男揎棥ｇ牾；揎椣褚话谚€匙，增強(qiáng)STAT1的活性，并使其更牢固地結(jié)合到糖酵解相關(guān)基因（如HK1, LDHB）的啟動(dòng)子區(qū)域，從而直接啟動(dòng)巨噬細(xì)胞的糖酵解程序和促炎極化。

研究的說服力在于環(huán)環(huán)相扣的驗(yàn)證：無論是敲除CCL7的受體CCR1，還是構(gòu)建STAT1無法被琥珀?；耐蛔冃∈?，都能有效阻止巨噬細(xì)胞M1型極化，顯著減輕肺部炎癥，提高膿毒癥小鼠的生存率。

這項(xiàng)研究清晰描繪膿毒癥肺損傷中一條全新機(jī)制：內(nèi)皮細(xì)胞CCL7 → 巨噬細(xì)胞CCR1 → KAT2A上調(diào) → STAT1-K665琥珀?；?→ 代謝重編程與M1型極化 → 炎癥風(fēng)暴與肺損傷。這不僅深化我們對(duì)免疫代謝的理解，更將 CCL7-CCR1軸與STAT1琥珀?；_立為極具潛力的治療靶點(diǎn)。針對(duì)這一環(huán)節(jié)的藥物研發(fā)，通過抑制糖酵解或者抑制炎癥的策略，為膿毒癥患者帶來新的生機(jī)。