約翰斯?霍普金斯醫(yī)學(xué)院 Xiaobo Mao 團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)》（Science）雜志發(fā)表的最新研究中，首次揭示了細(xì)顆粒物（PM?.?）污染誘發(fā)路易體癡呆（LBD）的分子機(jī)制：PM?.?會(huì)誘導(dǎo) α- 突觸核蛋白（αSyn）形成一種具有強(qiáng)致病性的特殊 “毒株”（PM-PFF），這種毒株不僅在結(jié)構(gòu)和毒性上與人類 LBD 患者大腦中的 αSyn 聚集體高度一致，還能通過改變基因表達(dá)驅(qū)動(dòng)疾病進(jìn)展。這項(xiàng)涵蓋 5650 萬美國人的流行病學(xué)研究與多維度實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)結(jié)合的成果，為空氣污染相關(guān)神經(jīng)退行性疾病的防治提供了全新靶點(diǎn)。

路易體癡呆是僅次于阿爾茨海默病的第二大癡呆類型，包括路易體癡呆（DLB）和帕金森病癡呆（PDD），其核心病理特征是大腦中 αSyn 異常聚集形成 “路易小體”。此前研究已發(fā)現(xiàn) PM?.?與神經(jīng)退行性疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，但具體到 LBD 的關(guān)聯(lián)及機(jī)制一直不明確。

Mao 團(tuán)隊(duì)的研究從流行病學(xué)入手，分析了 2000-2014 年美國 5650 萬名醫(yī)保受益人的住院數(shù)據(jù)，通過郵政編碼匹配 PM?.?暴露水平后發(fā)現(xiàn)：PM?.?濃度每升高一個(gè)四分位距（4.14 μg/m3），因 PDD 住院的風(fēng)險(xiǎn)增加 17%，DLB 住院風(fēng)險(xiǎn)增加 12%，這一關(guān)聯(lián)強(qiáng)度甚至超過 PM?.?與阿爾茨海默病的關(guān)聯(lián)。更關(guān)鍵的是，這種風(fēng)險(xiǎn)在 LBD 患者中顯著高于無癡呆的帕金森?。≒D）患者，提示 PM?.?對(duì)認(rèn)知功能的損害可能存在 LBD 特異性通路。

為驗(yàn)證因果關(guān)系，團(tuán)隊(duì)開展了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。他們將野生型（WT）小鼠和 αSyn 基因敲除（αSyn?/?）小鼠每隔一天通過鼻腔暴露于 PM?.?，持續(xù) 10 個(gè)月。結(jié)果顯示，WT 小鼠出現(xiàn)明顯的腦萎縮——內(nèi)側(cè)顳葉和海馬區(qū)體積縮小、側(cè)腦室擴(kuò)大，同時(shí)伴隨皮層神經(jīng)元死亡、tau 蛋白過度磷酸化、小膠質(zhì)細(xì)胞激活等 LBD 典型病理改變，且在 Y - 迷宮和新物體識(shí)別實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出顯著認(rèn)知障礙；而 αSyn?/?小鼠即使同樣暴露于 PM?.?，大腦結(jié)構(gòu)和認(rèn)知功能均無明顯異常。這表明，αSyn 是 PM?.?誘發(fā)神經(jīng)毒性的 “關(guān)鍵中介”，沒有 αSyn，PM?.?便無法引發(fā)后續(xù)病理反應(yīng)。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，PM?.?并非簡(jiǎn)單誘導(dǎo) αSyn 聚集，而是塑造了一種獨(dú)特的 αSyn 毒株（PM-PFF）。團(tuán)隊(duì)將來自中國陜西、美國佐治亞州和捷克布拉格的 PM?.?樣本分別處理重組人 αSyn 單體，發(fā)現(xiàn)無論地域來源，PM?.?都能加速 αSyn 形成纖維，并使最終產(chǎn)物具有更強(qiáng)的蛋白酶 K（PK）抗性——PM-PFF 在 PK 消化 15 分鐘后仍能保留約 60% 的 αSyn，而普通 αSyn 預(yù)制纖維（PFF）僅保留 20%。這種抗性與人類 LBD 患者腦脊液中 αSyn 聚集體的特性高度相似，且 PM-PFF 在原代 cortical 神經(jīng)元中引發(fā)的 pS129（αSyn 病理標(biāo)志物）信號(hào)強(qiáng)度是普通 PFF 的 2 倍，神經(jīng)毒性也更強(qiáng)，能導(dǎo)致 70% 的神經(jīng)元死亡（普通 PFF 僅導(dǎo)致 50%）。

為模擬人類疾病場(chǎng)景，團(tuán)隊(duì)在表達(dá)人源 αSyn 的 hWT 小鼠 striatum 中注射 PM-PFF 或普通 PFF。6 個(gè)月后，注射 PM-PFF 的小鼠出現(xiàn)明顯認(rèn)知障礙——新物體識(shí)別指數(shù)下降、筑巢能力減弱，大腦皮層中 pS129 陽性 αSyn 聚集量顯著高于普通 PFF 組；而普通 PFF 組主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)功能障礙（如爬桿實(shí)驗(yàn)中轉(zhuǎn)身時(shí)間延長），認(rèn)知功能無明顯異常。這一差異與人類 LBD（以認(rèn)知障礙為主）和無癡呆 PD（以運(yùn)動(dòng)障礙為主）的臨床表型完全吻合，證明 PM-PFF 是特異性驅(qū)動(dòng) LBD 病理的 “致病毒株”。

轉(zhuǎn)錄組分析進(jìn)一步揭示了 PM?.?的致病邏輯：PM?.?暴露或 PM-PFF 注射的 hWT 小鼠，其大腦前扣帶回皮層（ACC）的基因表達(dá)變化與人類 LBD 患者的重合度極高——與 PDD 患者的基因表達(dá)相關(guān)系數(shù)達(dá) 0.46，DLB 患者達(dá) 0.37，而與無癡呆 PD 患者幾乎無相關(guān)性。這些差異表達(dá)基因主要富集在免疫相關(guān)通路，如小膠質(zhì)細(xì)胞激活、補(bǔ)體系統(tǒng)激活等，與 LBD 患者大腦中的神經(jīng)炎癥特征一致。更關(guān)鍵的是，當(dāng)小鼠先注射 PM-PFF 再持續(xù)暴露于 PM?.?時(shí)，這種基因表達(dá)異常更為顯著，模擬了現(xiàn)實(shí)中 “先有病理種子再持續(xù)污染暴露” 的場(chǎng)景，提示 PM?.?不僅能 “種下” 致病種子，還能 “澆灌” 其進(jìn)一步發(fā)展。

“PM?.?誘導(dǎo)的 PM-PFF 毒株，就像一把專門打開 LBD 大門的鑰匙，”Xiaobo Mao 強(qiáng)調(diào)，“它不僅解釋了為什么空氣污染對(duì) LBD 風(fēng)險(xiǎn)影響更顯著，還為治療提供了精準(zhǔn)靶點(diǎn)——只要能阻斷這種毒株的形成或傳播，就能切斷 PM?.?與 LBD 的關(guān)聯(lián)?！?目前團(tuán)隊(duì)已著手分析 PM?.?中具體哪些化學(xué)成分（如重金屬、多環(huán)芳烴）是誘導(dǎo)毒株形成的關(guān)鍵，未來有望通過針對(duì)性管控這些成分，降低人群 LBD 風(fēng)險(xiǎn)。

這項(xiàng)研究不僅填補(bǔ)了環(huán)境污染物與 LBD 關(guān)聯(lián)的機(jī)制空白，更提醒公眾：在遺傳因素之外，空氣污染是可干預(yù)的 LBD 風(fēng)險(xiǎn)因素。減少 PM?.?暴露，或許是預(yù)防這類毀滅性神經(jīng)退行性疾病的重要一步。

參考文獻(xiàn)：

Xiaodi Zhang et al, Lewy body dementia promotion by air pollutants, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adu4132.

撰文 | 生物谷

編輯 | 木白

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