癌癥治療產(chǎn)生的損傷相關(guān)分子模式可以調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫，但這種作用的潛在機(jī)制尚不清楚。

2025年9月29日，中山大學(xué)陳嘉寧、宋爾衛(wèi)共同通訊在Nature Immunology（IF=27.6）在線發(fā)表題為“Chemotherapy-induced CA-repeat DNA fragments in breast cancer trigger antitumor immune responses”的研究論文，該研究表明化療誘導(dǎo)的乳腺癌癥CA重復(fù)序列DNA片段引發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

該研究發(fā)現(xiàn)，MSH2低腫瘤中DNA損傷化療產(chǎn)生的富含CA的DNA片段優(yōu)先以強(qiáng)親和力結(jié)合cGAS，并通過(guò)細(xì)胞質(zhì)中的相分離形成生物分子凝聚體，從而產(chǎn)生抗腫瘤免疫。然而，從MSH2高腫瘤細(xì)胞釋放的經(jīng)典CA缺乏DNA與AIM2結(jié)合，通過(guò)上調(diào)PD-L1和IDO導(dǎo)致免疫抑制。瘤內(nèi)注射富含CA的DNA片段可增強(qiáng)移植PyMT腫瘤的抗腫瘤免疫。臨床上，癌癥化療后富含CA-的DNA與腫瘤抗原活性T細(xì)胞的增加和更好的化療反應(yīng)有關(guān)。因此，不同的腫瘤DNA片段可以根據(jù)它們對(duì)差異傳感器的偏好引發(fā)相反的免疫反應(yīng)。這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了基因組不穩(wěn)定性和免疫調(diào)節(jié)之間的另一種機(jī)制聯(lián)系，以及富含CA的DNA增強(qiáng)抗腫瘤免疫的治療潛力。

化療不僅通過(guò)殺死腫瘤細(xì)胞，還通過(guò)增強(qiáng)免疫反應(yīng)和使腫瘤對(duì)免疫療法敏感，為癌癥患者帶來(lái)了巨大的生存益處。從機(jī)制上講，已經(jīng)表明，化療后受損腫瘤細(xì)胞釋放的損傷相關(guān)分子模式（DAMP），如鈣網(wǎng)蛋白、熱休克蛋白5和高遷移率族蛋白1，主要通過(guò)增加1型干擾素（IFNs）的產(chǎn)生，在激發(fā)抗腫瘤免疫方面發(fā)揮著重要作用。然而，化療并不總是能刺激抗腫瘤免疫，有時(shí)甚至?xí)种泼庖叻磻?yīng)。最近，發(fā)現(xiàn)許多DAMP，如細(xì)胞外ATP和組織蛋白酶B，在化療后由受損的腫瘤細(xì)胞排出，可誘導(dǎo)慢性炎癥并產(chǎn)生“腫瘤友好”的免疫抑制作用。

DNA片段是來(lái)源于暴露于化療的腫瘤細(xì)胞的DAMP的主要成分。在腫瘤微環(huán)境中釋放的DNA片段可以促進(jìn)樹突狀細(xì)胞（DC）成熟以呈遞腫瘤抗原10。此外，已經(jīng)注意到，腫瘤來(lái)源的DNA片段也以類似于病毒的方式在腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中被感知，從而導(dǎo)致IFN的產(chǎn)生增強(qiáng)。最近的研究表明，作為DAMP的DNA片段可能會(huì)根據(jù)傳感器發(fā)揮不同的免疫調(diào)節(jié)作用，具體取決于它們連接的傳感器。一方面，來(lái)源于基因組DNA斷裂或各種DNA病原體的細(xì)胞內(nèi)DNA物種可以激活DC中的cGAS–STING，以刺激適應(yīng)性免疫。

機(jī)理模式圖（圖源自Nature Immunology）

另一方面，之前的研究和其他研究表明，通過(guò)胞質(zhì)DNA連接黑色素瘤缺失2（AIM2）可能會(huì)通過(guò)上調(diào)包括PD-L1和IDO在內(nèi)的各種免疫檢查點(diǎn)分子，誘導(dǎo)DC或巨噬細(xì)胞的耐受表型，促進(jìn)癌癥細(xì)胞擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移。然而，用于其傳感器的差異DNA片段的選擇規(guī)則尚不清楚，揭示這些規(guī)則對(duì)于理解腫瘤衍生DNA片段作為DAMP在免疫調(diào)節(jié)中的作用至關(guān)重要。

在這里，研究人員證明了具有高水平CA重復(fù)富集的腫瘤衍生DNA優(yōu)先以強(qiáng)親和力結(jié)合cGAS，并通過(guò)刺激I型IFN的產(chǎn)生引發(fā)強(qiáng)烈的抗腫瘤免疫。此外，研究人員在cGAS中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)額外的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域，可以結(jié)合富含CA的DNA，促進(jìn)細(xì)胞質(zhì)中有效微反應(yīng)器的形成。此外，含有CA重復(fù)序列的DNA片段可作為腫瘤疫苗佐劑，以提高抗腫瘤療效?？偟膩?lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了基因組不穩(wěn)定性與免疫調(diào)控之間的另一種機(jī)制聯(lián)系，以及富含CA的DNA在增強(qiáng)抗腫瘤免疫方面的治療潛力。

參考信息：

https://www.nature.com/articles/s41590-025-02289-2