當?shù)貢r間10月6日，瑞典卡羅琳醫(yī)學院宣布，將2025年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予科學家瑪麗·E·布倫科（Mary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德爾（Fred Ramsdell）和坂口志文（Shimon Sakaguchi），表彰他們在外周免疫耐受方面的研究貢獻。

我們的身體里，駐扎著一支精銳無比的軍隊——免疫系統(tǒng)。它每天都在保護我們，抵御成千上萬的病毒、細菌和其他微生物入侵。

這支軍隊擁有超凡的識別能力，能分清敵我，精準打擊入侵者。但你有沒有想過，這支強大的軍隊為什么不會“擦槍走火”，反過來攻擊我們自己的身體呢？

這個問題的答案，為三位科學家贏得了2025年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。他們分別是瑪麗·布倫科（Mary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德爾（Fred Ramsdell） 和坂口志文（Shimon Sakaguchi）。

他們的發(fā)現(xiàn)，揭示了免疫系統(tǒng)內(nèi)部一套精密的“維和機制”，找到了維持體內(nèi)和平的關鍵角色——一群特殊的“和平警察”細胞。

圖為T細胞發(fā)現(xiàn)病毒的過程。被病毒感染的細胞會將病毒片段呈遞在表面，當T細胞受體與病毒片段結合，該T細胞就會被激活并警告其他免疫細胞，身體正遭受攻擊｜Ill. Mattias Karlén/The Nobel Committee for Physiology or Medicine

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第一幕：免疫系統(tǒng)的“魔鬼訓練營”

要理解這個故事，我們得先認識一下免疫軍隊中的明星士兵——T細胞。它們分為不同兵種：有的像“偵察兵”（輔助性T細胞），發(fā)現(xiàn)敵人后會拉響警報；有的像“殺手”（殺傷性T細胞），負責消滅被病毒感染的細胞或腫瘤細胞。此外，還有其他類型的免疫細胞。

每個T細胞表面都有一個獨特的“雷達”（T細胞受體），形狀各不相同。理論上，我們的身體可以制造出超過1015種不同的雷達，確保任何奇形怪狀的敵人都能被識別出來。

但問題來了：這么多隨機制造的“雷達”，難免有一些會把我們自己的細胞當成敵人。為了防止內(nèi)亂，T細胞在成熟前，必須進入一個叫做胸腺的“魔鬼訓練營”。在這里，所有會對自身組織產(chǎn)生反應的“搗蛋鬼”T細胞都會被清除掉。這個過程，科學家稱之為“中樞免疫耐受”。

很長一段時間里，科學家們都以為這個訓練營是完美的。但事實證明，總有那么一些“搗蛋鬼”會蒙混過關，溜進我們身體的各個角落。那么，是誰在阻止它們作亂呢？

圖為調(diào)節(jié)性T細胞保護人體的機制。當“逃犯”T細胞逃脫了胸腺的監(jiān)測，和人體自身蛋白片段結合，調(diào)節(jié)性T細胞會發(fā)現(xiàn)這種錯誤攻擊，將其中斷，這個機制能夠預防自身免疫病 | Ill. Mattias Karlén/The Nobel Committee for Physiology or Medicine

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第二幕：逆流而上的孤獨探索者——坂口志文

在當時，一個叫做“抑制性T細胞”的假說因為一些錯誤的實驗證據(jù)而被學界普遍拋棄，相關研究也幾乎停滯。但日本科學家坂口志文卻選擇逆流而上。

他受到一項早期實驗的啟發(fā)：為了研究胸腺在T細胞發(fā)育中的作用，研究人員切除了新生小鼠的胸腺。他們原本以為小鼠會產(chǎn)生更少的T細胞，免疫系統(tǒng)會變?nèi)酢?/p>

但結果恰恰相反。切除新生小鼠的胸腺后，它們的免疫系統(tǒng)反而變得異常活躍，攻擊自身組織，引發(fā)各種自身免疫病。坂口志文猜想，一定存在某種細胞，專門負責給過度興奮的免疫系統(tǒng)“踩剎車”。

為了證明這一點，他做了一個巧妙的實驗。他將健康小鼠體內(nèi)成熟的T細胞，注射到那些因切除胸腺而生病的小鼠體內(nèi)。奇跡發(fā)生了——這些小鼠竟然恢復了健康！這證明，成熟的T細胞中，確實混著一群能夠平息內(nèi)亂的“和平警察”。

研究人員通過T細胞表面的蛋白來區(qū)分不同類型的T細胞。輔助性T細胞表面有CD4蛋白，殺傷性T細胞則有CD8蛋白。在坂口志文的實驗中，他發(fā)現(xiàn)具有CD4的T細胞能抑制免疫反應。

但正常情況下，輔助性T細胞是用來”喚醒”免疫系統(tǒng)的，怎么在這里反而起到了“鎮(zhèn)靜”作用呢？他推測，這類細胞中可能還有一種特殊亞型。

經(jīng)過十多年的不懈努力，在1995年，坂口志文終于找到了識別這些細胞的方法。他發(fā)現(xiàn)，這群特殊的“和平警察”細胞表面，不僅有普通偵察兵的標志“CD4”，還有一個獨特的標志“CD25”。他將它們命名為“調(diào)節(jié)性T細胞”（regulatory T cells）。

激發(fā)坂口靈感的實驗｜The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén

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第三幕：從“多病小鼠”身上破解基因密碼——布倫科與拉姆斯德爾

盡管坂口志文的發(fā)現(xiàn)非常關鍵，但當時的科學界依然存在疑慮。要讓所有人信服，還需要更直接的證據(jù)。而這個證據(jù)，卻意外地來自美國一個實驗室里一種天生體弱多病的小鼠。

這種小鼠被稱為“scurfy”，一些雄性一出生就皮膚粗糙、脾臟和淋巴結腫大，幾周內(nèi)就會死亡。研究發(fā)現(xiàn)，它們的免疫系統(tǒng)發(fā)生了“叛變”，T細胞正在瘋狂攻擊自己的器官。

當時在一家生物技術公司工作的瑪麗·布倫科和弗雷德·拉姆斯德爾敏銳地意識到，如果能找到導致scurfy小鼠生病的那個基因，或許就能揭開自身免疫病的根本原因。

在那個基因測序技術遠不如今天的時代，這無異于大海撈針。小鼠的X染色體包含約1.7億個堿基對，而他們要找的突變基因只是其中的一個點。經(jīng)過數(shù)年艱苦卓絕的努力，他們終于在檢查了20個候選基因中的最后一個時，找到了那個罪魁禍首！

他們將這個新發(fā)現(xiàn)的基因命名為Foxp3。

布倫科和拉姆斯德爾在20個候選基因中鎖定了導致scurfy突變的罪魁禍首Foxp3基因，事實證明這就是調(diào)節(jié)性T細胞的總開關｜The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén

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終章：謎底揭曉，三位英雄會師

故事到這里，兩條線索終于交匯了。布倫科和拉姆斯德爾還發(fā)現(xiàn)，人類有一種罕見的自身免疫病IPEX綜合征（免疫失調(diào)、內(nèi)分泌病、腸病、X連鎖綜合征），其癥狀與scurfy小鼠極其相似，而致病原因正是人類版的FOXP3基因發(fā)生了突變。

這一發(fā)現(xiàn)立刻引爆了整個免疫學界?？茖W家們將拼圖的最后一塊放上：Foxp3基因，正是制造和控制坂口志文發(fā)現(xiàn)的“調(diào)節(jié)性T細胞”的總開關！

原來，scurfy小鼠之所以會得病，就是因為它們的Foxp3基因壞了，導致身體無法生產(chǎn)出合格的“和平警察”（調(diào)節(jié)性T細胞），免疫大軍因此失控，最終摧毀了自己。

至此，三位科學家的發(fā)現(xiàn)完美地串聯(lián)起來：

坂口志文首先發(fā)現(xiàn)了“和平警察”——調(diào)節(jié)性T細胞的存在，并找到了識別它們的標志。

布倫科和拉姆斯德爾則通過破解“多病小鼠”的秘密，找到了調(diào)控這支警察部隊的“總司令基因”——Foxp3。

他們的工作共同揭示了“外周免疫耐受”這一關鍵機制，即在胸腺之外，我們的身體依然有第二道防線來約束那些“逃犯”T細胞。

如今，這些革命性的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)為癌癥和自身免疫病的治療開辟了全新的道路。例如，在治療癌癥時，醫(yī)生們嘗試暫時“關閉”腫瘤周圍的調(diào)節(jié)性T細胞，好讓免疫大軍能全力攻擊癌細胞。而在治療自身免疫病時，則反過來，努力增加調(diào)節(jié)性T細胞的數(shù)量和活性，以平息體內(nèi)的“戰(zhàn)火”。

從一個被忽視的假說，到一種多病的小鼠，再到一個關鍵的基因。坂口志文、布倫科和拉姆斯德爾用他們的智慧和堅持，為人類揭示了身體內(nèi)部維持和平的深刻奧秘，真正為全人類帶來了巨大的福祉。

信息來源：諾貝爾官網(wǎng)新聞稿

編譯：果殼翻譯班

封面圖來源：nobelprize

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