SARS-CoV-2及其變種引起的持續(xù)存在的COVID-19流行突顯了開發(fā)特定抗病毒藥物的緊迫性。到目前為止，已確認(rèn)超過7.74億例，世界衛(wèi)生組織（WHO）報(bào)告了超過704萬例死亡。在過去的三年中，一些抗病毒藥物已獲準(zhǔn)用于治療COVID-19，包括Remdesivir和Molnupiravir作為RNA依賴的RNA聚合酶（RdRp）抑制劑，Paxlovid和Xocova（恩賽特韋）作為SARS-CoV-2主蛋白酶（Mpro）抑制劑3，以及靶向白細(xì)胞介素-6受體（IL-6）的托珠單抗。然而，其中一些藥物由于安全性和耐藥性高風(fēng)險(xiǎn)而無法滿足臨床實(shí)踐。為了在未來征服重新出現(xiàn)的SARS-CoV-2，迫切需要發(fā)現(xiàn)和儲備更多有效和生物安全的廣譜抗病毒藥物。

2025年9月22日，天津中醫(yī)藥大學(xué) 張俊華/王躍飛/張伯禮院士團(tuán)隊(duì)，南開大學(xué)饒子和院士團(tuán)隊(duì)、 深圳市第三人民醫(yī)院 趙耀 在《APSB》（IF 14.6）發(fā)表題為“Targeting SARS-CoV-2 main protease for the discovery of a broad-spectrum COVID-19 inhibitor by intensive multi-tiered validation”的文章。 基于熒光共振能量轉(zhuǎn)移（FRET）的檢測被用來確認(rèn)其對Mpro的抑制活性。熱移位檢測（TSA）、表面等離子體共振（SPR）和光譜偏移分析（SpS）被進(jìn)行以深入了解Mpro和 訶子鞣酸（ CHLA）之間的強(qiáng)結(jié)合相互作用。 CHLA結(jié)合在Mpro域I和II之間的獨(dú)特凹槽中，這與傳統(tǒng)的底物結(jié)合口袋不同，縮小了Mpro的底物結(jié)合口袋。 這些發(fā)現(xiàn)提出了一種新的結(jié)合口袋和結(jié)合模式，這對于抑制劑篩選和抗病毒機(jī)制的揭示至關(guān)重要。

研究人員從 Terminalia chebula Retz. 中分離出的訶子鞣酸（CHLA）被證明是一種強(qiáng)效的非肽類模擬物和非共價(jià) Mpro 抑制劑。CHLA 發(fā)生了分子間相互作用，并為 Vero E6 細(xì)胞提供了對一系列 SARS-CoV-2 變體（包括野生型、德爾塔、奧密克戎 BA.1、BA.2.3、BA.4 和 BA.5）的顯著保護(hù)作用，其 EC50 值低于 2 微摩爾/升。此外，體內(nèi)研究證實(shí)了 CHLA 在 K18-hACE2 小鼠中的抗病毒效果。值得注意的是，CHLA 與 Mpro 結(jié)構(gòu)域 I 和 II 之間的獨(dú)特凹槽結(jié)合，這一發(fā)現(xiàn)由 Mpro-CHLA 復(fù)合物的高分辨率晶體結(jié)構(gòu)（1.4 埃）所揭示，縮小了 Mpro 的底物結(jié)合口袋并誘導(dǎo) Mpro 聚集。CHLA 被認(rèn)為是一種變構(gòu)抑制劑。藥代動力學(xué)分析和安全性評估突顯了 CHLA 作為有前景的廣譜抗病毒候選藥物的潛力。這些研究結(jié)果揭示了 Mpro 上的一個(gè)新結(jié)合位點(diǎn)，并證實(shí)了 CHLA 具有抗病毒活性，為先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)以及闡明抑制作用的潛在分子機(jī)制提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了 Mpro 蛋白上的一個(gè)新結(jié)合位點(diǎn)，并確定了訶子鞣酸的抗病毒活性，為先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)以及闡明抑制作用的潛在分子機(jī)制提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

總的來說，本研究提供了一種實(shí)用的方法來識別針對特定生物分子的生物活性化合物。在 Mpro 上發(fā)現(xiàn)的新型變構(gòu)位點(diǎn)拓展了抑制劑篩選的范圍，而將 CHLA 識別為變構(gòu)抑制劑則為潛在治療藥物的結(jié)構(gòu)修飾提供了有價(jià)值的見解。

原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383525006409

本期編輯：可愛晨