摘要：最近《 Nature Medicine》上發(fā)表了一項重磅研究，由 GSK、斯坦福大學等機構的團隊聯(lián)合完成。他們分析了美國超過 1 億人的電子健康記錄（EHR），足足跟蹤了 16 年（2007-2023 年），還控制了近 400 個影響因素（比如年齡、基礎病、就醫(yī)習慣等）。最終發(fā)現(xiàn)： 水痘 - 帶狀皰疹病毒（VZV）再激活（比如長帶狀皰疹）和 癡呆風險密切相關 —— 反復長帶狀皰疹的人，癡呆風險比只長過一次的高 7-9%；而打帶狀皰疹疫苗，能顯著 降低癡呆風險，尤其是兩劑重組疫苗（RZV）效果更好。更關鍵的是，這個研究把 VZV 再激活列為了 “可干預的癡呆風險因素”，給中老年人預防癡呆提供了新方向。 推薦閱讀： 一、先搞懂：這個和癡呆有關的病毒，其實你早就認識

咱們大多數(shù)人小時候都長過水痘，痊愈后，水痘 - 帶狀皰疹病毒（VZV）并不會完全從身體里消失，而是會 “潛伏” 在神經(jīng)節(jié)里，比如脊髓或頭部的神經(jīng)中，一待就是幾十年。

等咱們年紀大了、免疫力下降，或者遇到壓力大、生病等情況，這個 “沉睡” 的病毒就可能 “復活”—— 醫(yī)學上叫VZV 再激活。病毒再激活后，會沿著神經(jīng)擴散，最常見的就是引發(fā)帶狀皰疹（HZ，俗稱 “生蛇”） ：皮膚上長出一串疼痛的水泡，疼起來可能連衣服碰到都難受，還可能留下長期神經(jīng)痛的后遺癥。

之前就有研究懷疑，VZV 再激活可能和癡呆有關。比如有實驗室發(fā)現(xiàn)，VZV 感染會讓神經(jīng)細胞產(chǎn)生更多 “amyloid-β 蛋白”（就是阿爾茨海默病患者大腦里堆積的 “老年斑” 主要成分），還可能讓另一種皰疹病毒（HSV-1）也活躍起來，間接傷害大腦。但這些都是實驗室結論，到底在真實人群里，VZV 再激活和癡呆有沒有明確關系、關系有多大，一直沒個準數(shù) —— 這次的研究，就是要解決這個問題。

二、1 億人數(shù)據(jù) “說話”：帶狀皰疹和癡呆到底啥關系？

研究團隊用了美國 Optum 數(shù)據(jù)庫的信息，里面有超過 1 億人的就醫(yī)記錄，涵蓋 7000 多家醫(yī)院和診所。他們專門盯著 50 歲以上的人群（因為癡呆和帶狀皰疹都在這個年齡段高發(fā)），通過 “傾向評分匹配” 的方法，讓對比組的人在年齡、基礎病等近 400 個因素上都差不多，這樣得出的結果才靠譜。

圖1 研究設計圖

1. 反復長帶狀皰疹，癡呆風險悄悄升

首先看 “VZV 再激活的負擔” 和癡呆的關系：如果一個人長過兩次以上帶狀皰疹，比只長過一次的人，在 3-9 年后得癡呆的風險高 7-9%（相對風險 RR=1.07-1.09，95% 置信區(qū)間包含 1.02-1.17，說明統(tǒng)計上很顯著）。

簡單說，病毒激活得越頻繁，對大腦的 “傷害累積” 可能就越多，未來得癡呆的風險就越高。下面這個圖就清晰對比了反復帶狀皰疹和單次帶狀皰疹人群的癡呆累積風險（橙色線是反復發(fā)病組，藍色是單次發(fā)病組，橙色線始終在上面，說明風險更高）：

圖 2 暴露因素與癡呆風險對比圖

注：圖中 Y 軸是 “累積風險（Cumulative Hazard）”，表示隨訪期間得癡呆的總概率；X 軸是隨訪時間（年）。表格為兩組人群的隨訪數(shù)據(jù)：“At risk” 是該時間點仍在隨訪的人數(shù)，“Censored” 是失訪或死亡的人數(shù)，“Events” 是發(fā)生癡呆的人數(shù)。

2. 打對帶狀皰疹疫苗，能給癡呆 “踩剎車”

既然 VZV 再激活會增加癡呆風險，那打帶狀皰疹疫苗、減少病毒激活，是不是就能降癡呆風險？研究團隊做了個 “對照實驗”：用23 價肺炎多糖疫苗（PPSV23） 當 “參照物”—— 這款疫苗和帶狀皰疹疫苗的推薦人群差不多（都是 50 歲以上），但不防帶狀皰疹，這樣就能排除 “打疫苗的人更關注健康，所以癡呆風險低” 這種干擾。

結果很明顯：

打減毒活帶狀皰疹疫苗（ZVL） 的人，3 年后得癡呆的風險比打肺炎疫苗的低 33%（RR=0.67，95% CI=0.65-0.70），5 年后仍低 27%（RR=0.73）；

打兩劑重組帶狀皰疹疫苗（RZV） 的人，3 年后癡呆風險低 27%（RR=0.73，95% CI=0.66-0.80），而且兩劑比一劑效果好 —— 打兩劑的人，3 年癡呆風險比打一劑的低 24%，5 年低 19%。

下面兩個圖分別展示了 ZVL 和 RZV 與肺炎疫苗的對比，藍色線（疫苗組）始終在紅色線（肺炎疫苗組）下面，說明癡呆風險更低：

圖3 疫苗類型/劑量與癡呆風險對比圖

更驚喜的是，RZV 的效果比 ZVL 還好：打兩劑 RZV 的人，5 年后癡呆風險比打 ZVL 的低 18%（RR=0.82，95% CI=0.69-0.98）。這也和之前的認知一致 ——RZV 是新一代疫苗，防帶狀皰疹的效果本身就比 ZVL 強（臨床實驗中 RZV 防帶狀皰疹效力 90% 以上，ZVL 只有 38%-70%）。

3. 疫苗保護力會 “過期”，癡呆風險也會 “回來”

不過有個點要注意：ZVL 的保護力會隨時間衰減。研究跟蹤了 15 年發(fā)現(xiàn)，ZVL 防帶狀皰疹的效果在 10 年后幾乎消失，而它降低癡呆風險的效果也跟著 “縮水”—— 隨著疫苗保護力下降，癡呆風險慢慢回升到和沒打疫苗的人差不多（相對風險 RR 接近 1.0）。

下面這個圖就展示了這種 “同步衰減”：橙色線是 ZVL 防帶狀皰疹的效果，藍色線是防癡呆的效果，兩條線趨勢幾乎一致，相關系數(shù)（Pearson’s R）達到 0.59，說明兩者關聯(lián)性很強。

圖4 ZVL 保護力隨時間衰減圖

注：Y 軸是 “相對風險（ZVL/PPSV23）”，小于 1 表示疫苗組風險更低；X 軸是隨訪時間（年）。虛線是 “無效果線（RR=1.0）”，當曲線接近這條線，說明疫苗效果消失。

研究團隊推測，這可能是因為疫苗只是 “延緩” 了癡呆進程，而不是 “阻止”—— 在疫苗保護力強的時候，病毒不激活，大腦傷害變慢；但一旦保護力下降，病毒重新活躍，癡呆進程又會加速。

4. 這兩類人打疫苗，防癡呆效果更明顯

還有個很重要的發(fā)現(xiàn)：女性和老年人（尤其是 80 歲以上）這類 “帶狀皰疹高風險人群”，打疫苗后降癡呆的效果更突出。

比如：

50 歲以上女性打 ZVL，3 年癡呆風險比打肺炎疫苗的低 35%（普通人群是 33%），5 年低 31%（普通人群是 27%）；

80-89 歲女性打兩劑 RZV，3 年癡呆風險低 39%（普通人群是 27%），5 年低 27%（普通人群是 17%）。

這很好理解：這類人本身 VZV 再激活的風險高，大腦也更脆弱，所以疫苗帶來的 “保護收益” 自然更大。下面這個圖就是 80-89 歲女性打 RZV 和肺炎疫苗的癡呆風險對比：

圖5 高風險人群疫苗效果對比圖

三、研究靠譜嗎？看看它的 “底氣” 和 “遺憾” 1. 為啥這研究可信度高？

首先是數(shù)據(jù)量大：1 億多人的真實就醫(yī)記錄，比之前的小樣本研究更有說服力；其次是控制嚴格：近 400 個影響因素都匹配了，還用水痘疫苗和肺炎疫苗對比，排除了 “健康人群更愛打疫苗” 的干擾；最后是結果一致：不管是看病毒激活次數(shù)，還是疫苗類型、劑量、時間，結論都指向 “VZV 再激活增加癡呆風險，疫苗能降低風險”，沒有矛盾。

2. 還有哪些問題沒解決？

當然，研究也不是完美的。比如：

它是回顧性研究：只能看 “過去發(fā)生的事”，不能像臨床試驗那樣隨機分組，所以沒法 100% 確定 “VZV 再激活就是癡呆的直接原因”（可能還有沒發(fā)現(xiàn)的因素在中間起作用）；

RZV 隨訪時間短：RZV2017 年才在美國上市，目前最多只有 6 年隨訪數(shù)據(jù)，長期效果還得等；

沒考慮遺傳因素：比如 APOE 基因（阿爾茨海默病的風險基因）沒納入分析；

沒研究 “亞臨床再激活”：有些 VZV 再激活不會長帶狀皰疹（叫 “亞臨床再激活”），這類激活會不會增加癡呆風險，還不清楚。

四、普通人該怎么做？給中老年人的實在建議

雖然研究還有局限，但對咱們普通人（尤其是中老年人）來說，已經(jīng)有很明確的指導意義了：

50 歲以上人群，優(yōu)先打帶狀皰疹疫苗：尤其是女性、有基礎?。ū热缣悄虿?、心血管?。┑娜?—— 不僅能防帶狀皰疹的劇痛，還可能降低癡呆風險。如果能選，優(yōu)先選 RZV，并且按推薦打夠兩劑（通常兩劑間隔 2-6 個月）；

打了 ZVL 的人，注意隨訪：如果之前打了 ZVL，超過 10 年的話，可以咨詢醫(yī)生要不要補打（目前還沒有統(tǒng)一的補種指南，但可以關注后續(xù)研究）；

長過帶狀皰疹的人，別掉以輕心：尤其是反復長的，要更關注自己的認知狀態(tài)（比如記東西、算題有沒有變慢），定期做認知篩查；

別忽視 “免疫力”：VZV 再激活的核心誘因是免疫力下降，所以平時規(guī)律作息、適度運動、均衡飲食，保持免疫力穩(wěn)定，也是預防的關鍵。

五、總結

這次的研究，相當于給咱們提了個醒：那個小時候長水痘留下的 “潛伏病毒”，可能是癡呆的 “隱形威脅”；但好在，我們有簡單的干預辦法 —— 打帶狀皰疹疫苗。雖然它不能完全 “杜絕” 癡呆風險，但能把一個 “不可控” 的風險，變成 “可預防” 的，這對越來越多的中老年人來說，已經(jīng)是很寶貴的消息了。

希望未來能有更多研究，把 VZV 和癡呆的因果關系徹底搞清楚，也期待有更長效的疫苗出現(xiàn) —— 讓咱們既能遠離帶狀皰疹的痛，也能更安心地守護大腦健康。