帕金森病（PD）作為全球第二大神經(jīng)退行性疾病，伴隨全球人口老齡化浪潮，已成為日益嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。面對全球患者規(guī)模的快速擴(kuò)大及臨床需求的巨大缺口，基因治療、細(xì)胞治療等創(chuàng)新干預(yù)策略正逐步嶄露頭角。

01

治療需求增長

帕金森病是一種多見于中老年群體的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，病理特征主要包括黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的進(jìn)行性喪失以及路易小體的形成，進(jìn)而引發(fā)紋狀體區(qū)多巴胺水平下降，破壞多巴胺與乙酰膽堿兩大遞質(zhì)系統(tǒng)的平衡?；颊卟粌H表現(xiàn)出震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩及姿勢平衡障礙等典型運(yùn)動(dòng)癥狀，還常伴有睡眠障礙、嗅覺減退、認(rèn)知功能下降等多種非運(yùn)動(dòng)癥狀。

帕金森病的深層機(jī)制仍待進(jìn)一步闡明，目前普遍認(rèn)為涉及氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、神經(jīng)炎癥及蛋白質(zhì)異常聚集等多種病理過程。

在全球范圍內(nèi)，帕金森病的患病率持續(xù)攀升。世界衛(wèi)生組織（WHO）數(shù)據(jù)顯示，過去25年間該病患病率已翻倍，2019年全球患者總數(shù)約850萬人。美國帕金森病協(xié)會（APDA）統(tǒng)計(jì)顯示，美國現(xiàn)有近100萬患者，年新增病例約6萬。

在中國，根據(jù)《中國帕金森病治療指南（第四版）》，65歲以上人群患病率達(dá)1.7%，患者數(shù)量預(yù)計(jì)將從2005年的199萬人激增至2030年的500萬人，幾乎占全球患者總數(shù)的一半。老齡人口比例的持續(xù)擴(kuò)大成為推動(dòng)患者基數(shù)增長的核心因素，也直接拉動(dòng)了對有效治療方案的迫切需求。

據(jù)Mordor Intelligence研究報(bào)告，全球帕金森病藥物整體市場規(guī)模在2024年預(yù)計(jì)達(dá)55.6億美元，到2029年有望增長至66.3億美元，期間年復(fù)合增長率（CAGR）為3.58%。

從藥物市場結(jié)構(gòu)來看，全球帕金森病治療藥物可劃分為左旋多巴類、多巴胺激動(dòng)劑、COMT抑制劑、MAO-B抑制劑等多個(gè)類別。其中，左旋多巴類藥物憑借其顯著療效占據(jù)主導(dǎo)地位，2024年市場規(guī)模約為30億美元。

可以預(yù)見，隨著全球老齡化程度不斷加深，帕金森病患者群體將持續(xù)擴(kuò)大，而針對患者未被滿足的臨床需求。

02

現(xiàn)有療法尚有缺陷

正如前文所述，PD的核心是多巴胺能神經(jīng)元的退行性丟失，而現(xiàn)有藥物與手術(shù)均無法逆轉(zhuǎn)這一過程。目前，帕金森病的臨床治療仍以緩解癥狀為核心目標(biāo)，尚缺乏能夠阻止或逆轉(zhuǎn)神經(jīng)變性過程的根治性手段。

在疾病早期，治療通常以單藥起始，但也鼓勵(lì)采用小劑量、多靶點(diǎn)的聯(lián)合用藥策略，以期在控制癥狀的同時(shí)延緩運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的出現(xiàn)。

復(fù)方左旋多巴作為多巴胺的前體藥物，能有效通過血腦屏障并轉(zhuǎn)化為多巴胺，是目前對癥治療中作用最為顯著的藥物。然而，長期使用左旋多巴易導(dǎo)致癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥等運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，因此臨床使用需權(quán)衡療效與副作用，尤其對年輕或運(yùn)動(dòng)需求高的患者，應(yīng)在滿足癥狀控制的前提下盡可能采用最低有效劑量。

當(dāng)疾病進(jìn)入中晚期，癥狀進(jìn)一步復(fù)雜化，常疊加藥物不良反應(yīng)（如神經(jīng)精神癥狀）和運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，治療難度顯著增加。此階段的策略重點(diǎn)轉(zhuǎn)向優(yōu)化多巴胺能藥物的給藥方案（如增加左旋多巴頻次或劑量），并聯(lián)合使用COMT抑制劑、MAO-B抑制劑等多巴胺輔助藥物，以維持更穩(wěn)定的血藥濃度。

對于部分符合指征的患者，腦深部電刺激術(shù)（DBS）是改善運(yùn)動(dòng)功能、控制并發(fā)癥的有效外科手段。該技術(shù)通過植入電極刺激特定腦區(qū)，可在停藥狀態(tài)下使患者運(yùn)動(dòng)評分改善25%–50%。不過，DBS亦存在手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、設(shè)備相關(guān)感染及可能的脫靶效應(yīng)等局限，需嚴(yán)格把握適應(yīng)癥。

03

開啟新紀(jì)元

近年來，隨著疾病機(jī)制研究的深入與生物技術(shù)的突破，帕金森病的治療研發(fā)正逐漸從對癥緩解轉(zhuǎn)向針對病因的修復(fù)性干預(yù)。其中，基因治療和細(xì)胞治療作為兩大前沿方向，試圖從根本上重建受損的神經(jīng)環(huán)路或替代退變的神經(jīng)元，為疾病修飾治療帶來希望。

基因治療主要借助病毒載體（如AAV、慢病毒）將治療性基因遞送至特定腦區(qū)，目前主要有兩大策略：一是調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)水平以改善癥狀，屬對癥性治療；二是導(dǎo)入具有神經(jīng)保護(hù)或病理干預(yù)作用的基因，以期延緩甚至阻斷神經(jīng)變性，達(dá)到潛在的疾病修飾治療作用。

AAV2-GAD基因療法將編碼谷氨酸脫羧酶（GAD）的基因通過AAV2載體遞送至丘腦底核，而GAD是催化抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）合成的關(guān)鍵酶，增加GABA水平，可平衡PD患者腦內(nèi)過度激活的谷氨酸能神經(jīng)環(huán)路，緩解運(yùn)動(dòng)癥狀。該基因療法II期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，接受治療的患者6個(gè)月內(nèi)UPDRS評分平均下降8.1分，顯著優(yōu)于假手術(shù)組的4.7分。

PD患者紋狀體區(qū)芳香族L-氨基酸脫羧酶（AADC）活性隨神經(jīng)元丟失而下降，導(dǎo)致外源性左旋多巴無法高效轉(zhuǎn)化為多巴胺。AAV2-AADC基因療法通過AAV2載體將AADC基因?qū)爰y狀體，增強(qiáng)局部多巴脫羧能力，提升左旋多巴療效。該基因療法I期臨床試驗(yàn)納入10例中晚期患者，分為低劑量與高劑量兩組，隨訪6個(gè)月結(jié)果顯示：兩組患者“開”期UPDRS-III評分平均改善32%，“關(guān)”期改善31%。

拜耳子公司AskBio開發(fā)的AB-1005是一種基于AAV2的研究性基因療法，含有人膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（AAV2-GDNF）轉(zhuǎn)基因。在非臨床研究中，GDNF已被證實(shí)可促進(jìn)多巴胺能神經(jīng)元的存活和分化。AB-1005已經(jīng)獲美國FDA授予的再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法（RMAT）認(rèn)定。其1b期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，所有患者耐受性良好，無產(chǎn)品相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)；中度PD隊(duì)列的MDS-UPDRS評分、帕金森運(yùn)動(dòng)日記評分上表現(xiàn)穩(wěn)定或改善趨勢。

圖片來源：財(cái)通證券研究所

干細(xì)胞療法治療帕金森病的的核心目標(biāo)，是針對中腦黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元發(fā)生退行性病變后，所導(dǎo)致的黑質(zhì)紋狀體通路損傷問題，開展結(jié)構(gòu)層面的修復(fù)與功能層面的重塑，最終實(shí)現(xiàn)該通路中關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺生理性釋放功能的恢復(fù)。

Bemdaneprocel是目前進(jìn)展最快的干細(xì)胞療法之一，通過手術(shù)植入患者大腦，移植后有可能重新形成受疾病嚴(yán)重影響的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，并可能恢復(fù)患者的運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)功能。目前已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段，首位患者已完成給藥。

有研究表明，將人類患者自體iPSCs定向分化的多巴胺能神經(jīng)前體細(xì)胞或神經(jīng)元，移植到帕金森病嚙齒動(dòng)物模型后，可顯著改善其運(yùn)動(dòng)功能障礙；移植的神經(jīng)元還能在宿主紋狀體內(nèi)成功構(gòu)建功能性神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、完成突觸整合，且長期觀察未發(fā)現(xiàn)致瘤性或細(xì)胞異常遷移。目前，一項(xiàng)采用多能干細(xì)胞（iPSCs或ESCs）來源多巴胺能細(xì)胞移植治療帕金森病的早期臨床研究已完成，報(bào)告數(shù)據(jù)顯示出積極的療效與安全性信號。

神經(jīng)干細(xì)胞具有自我更新能力，并能在特定微環(huán)境信號誘導(dǎo)下分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞等多種神經(jīng)譜系細(xì)胞。其治療潛力不僅體現(xiàn)在替代受損神經(jīng)元、修復(fù)神經(jīng)通路的潛力上，更在于其分泌多種神經(jīng)營養(yǎng)因子（如BDNF,GDNF）的神經(jīng)保護(hù)與營養(yǎng)作用。這種機(jī)制使其尤其適合PD早期的神經(jīng)保護(hù)。

04

結(jié)語

帕金森病的治療領(lǐng)域正處在一個(gè)從癥狀控制向疾病修飾過渡的關(guān)鍵時(shí)期。當(dāng)前，以左旋多巴為核心的藥物方案及DBS手術(shù)雖能有效緩解運(yùn)動(dòng)癥狀，卻無法遏制神經(jīng)退行的持續(xù)進(jìn)展。

盡管基因與細(xì)胞療法仍處于臨床探索階段，其代表的技術(shù)方向已為帕金森病的根本性治療開辟了新的路徑。未來隨著載體技術(shù)、細(xì)胞定向分化及免疫調(diào)控等方面的進(jìn)一步成熟，這些療法有望為中晚期患者提供超越傳統(tǒng)藥物的長期獲益。

注：本文僅作信息交流之目的，文中觀點(diǎn)不代表藥智網(wǎng)立場，也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。

參考資料：

1、財(cái)通證券

2、太平洋證券

3、《Lancet Neurol綜述：帕金森病的基因治療——關(guān)鍵臨床試驗(yàn)進(jìn)展》

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