2025年8月27日，JACC（IF=22.3）發(fā)表了一篇系統(tǒng)綜述和Meta分析，評估了胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RAs）治療的心血管影響。研究表明：GLP-1RAs降低了全因死亡、心血管死亡和主要不良心血管事件的發(fā)生率；減少了嚴(yán)重不良事件、心梗、急性腎衰竭、心衰和感染，但增加了胃腸道和膽囊疾病的發(fā)生風(fēng)險。

原文鏈接：https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jacc.2025.08.027

研究背景

GLP-1RAs在心血管方面已表現(xiàn)出顯著益處，特別是對于糖尿病患者。但仍需進(jìn)一步明確其在合并糖尿病、慢性腎病、肥胖或心衰的患者群體中的有效性和安全性特征。

先前相關(guān)Meta分析可能存在一定的局限性，如僅納入特定人群、未納入近期試驗或安全性綜合評估不完整等。

本研究綜合了21項隨機(jī)對照試驗，涉及近10萬名患者，包含最新的心血管和腎病結(jié)局的研究，為GLP-1RAs治療糖尿病和非糖尿病人群的有效性和安全性提供了迄今為止最全面的匯總評估。

研究方法

檢索PubMed MEDLINE、EMBase、Cochrane Library、Scopus及CENTRAL從建庫至2025年4月1日的文獻(xiàn)。同時檢索了主要心臟病學(xué)會網(wǎng)站、新聞資訊以及符合條件研究的參考文獻(xiàn)列表。對納入文章的參考文獻(xiàn)采用滾雪球法進(jìn)行審查。

納入符合以下標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對照試驗：將參與者隨機(jī)分配至治療劑量的GLP-1RAs組與安慰劑/對照組；至少包括一個主要結(jié)局。排除涉及尚未獲批GLP-1RAs的研究。

主要結(jié)局指標(biāo)包括死亡率（全因死亡和心血管死亡）、試驗定義的主要不良心血管事件（MACE）以及嚴(yán)重不良事件。次要結(jié)局指標(biāo)包括心梗、卒中、心衰住院、胃腸道疾病、膽囊疾病、急性腎衰竭、感染、胰腺炎和腫瘤。

統(tǒng)計分析方法

為考慮不同的隨訪時間和生物學(xué)變異性，研究通過隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Pairwise Meta分析，基于重新計算的患者年數(shù)據(jù)，估算各結(jié)局的發(fā)病率比值（IRRs）。

研究采用GRADE評估證據(jù)的確定性，使用試驗序貫分析探索結(jié)果的結(jié)論性。

異質(zhì)性通過τ2和I2統(tǒng)計量評估，I2值分別以<25%、25-50%或>50%定義為低、中或高度異質(zhì)性。所有分析均包含針對所使用的特定GLP-1RA的預(yù)設(shè)亞組交互檢驗。預(yù)設(shè)的亞組分析用于評估關(guān)鍵患者亞組中研究結(jié)果的穩(wěn)健性，包括：(i) 糖尿?。?ii) 慢性腎?。?iii) 肥胖；或(iv) 射血分?jǐn)?shù)降低。

采用逐一剔除法、風(fēng)險比進(jìn)行敏感性分析。根據(jù)主要結(jié)局的絕對風(fēng)險差異，計算了以預(yù)防或?qū)е乱淮尾涣际录男柚委煵±龜?shù)（NNT）和需傷害病例數(shù)（NNH）。

研究結(jié)果

共納入21項隨機(jī)對照試驗，涵蓋99,592名患者和321,003患者年，平均隨訪2.4年。試驗共涉及八種不同的GLP-1RAs：利司那肽、利拉魯肽、艾塞那肽、司美格魯肽、艾培格那肽、度拉糖肽、阿必魯肽和替爾泊肽。

與對照組相比，GLP-1RAs組全因死亡率顯著降低（IRR 0.88；95% CI 0.84–0.92；p<0.01，NNT=121，GRADE：高確定性證據(jù)）。不同藥物亞組間無顯著差異（交互作用p=0.77）。

圖.全因死亡情況

與對照組相比，GLP-1RAs組心血管死亡顯著降低（IRR 0.87；95% CI 0.81–0.92；p<0.01，NNT=170，GRADE：高確定性證據(jù)）。不同亞組間無顯著差異（交互作用p=0.57）。

圖.心血管死亡情況

與對照組相比，GLP-1RAs組顯著降低了MACE的發(fā)生（IRR 0.87；95% CI 0.83–0.91；p<0.01，NNT=66，GRADE：高確定性證據(jù)）。不同亞組間無顯著差異（交互作用p=0.052）。

圖.MACE情況

與對照組相比，GLP-1RAs組的嚴(yán)重不良事件顯著減少（IRR 0.91；95% CI 0.87–0.96；p<0.01，NNH=92，GRADE：中等確定性證據(jù)）。不同亞組間無顯著差異（交互作用p=0.21）。

圖.嚴(yán)重不良事件

與對照組相比，GLP-1RAs與以下事件顯著減少相關(guān)：心梗（IRR 0.85；95% CI 0.78–0.94；p<0.01）、心衰住院（IRR 0.85；95% CI 0.75–0.97；p=0.01）和感染（IRR 0.90；95% CI 0.85–0.96；p<0.01）。急性腎衰竭方面僅顯示出數(shù)值上的降低，未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著性（IRR 0.91；95% CI 0.83–1.00；p=0.053）。

與對照組相比，GLP-1RAs與胃腸道疾病（IRR 1.63；95% CI 1.36–1.97；p<0.01）和膽囊疾病（IRR 1.26；95% CI 1.12–1.41；p<0.01）的顯著增加相關(guān)。

兩組腦卒中、胰腺炎或腫瘤的發(fā)生無顯著差異。不同亞組間，心梗和胃腸道疾病結(jié)局存在顯著的差異（交互作用p均<0.01）。

Meta分析整合了GLP-1RAs心血管結(jié)局的最新試驗，系統(tǒng)比較了所有已上市的藥物。研究表明，與對照組相比，GLP-1RAs可顯著降低全因死亡率、心血管死亡率和MACE風(fēng)險，試驗序貫分析證實該結(jié)論具有確定性，證據(jù)等級為高級；且在不同GLP-1RA亞組、合并/不合并共病（糖尿病、肥胖、慢性腎病或心衰）的患者群體中的獲益一致。研究再次證實了GLP-1RAs除了降糖以外的多效性。

GLP-1RAs總體安全性良好。雖然會增加胃腸道和膽囊疾病風(fēng)險，但GLP-1RAs可以降低嚴(yán)重不良事件、心梗、心衰住院和感染發(fā)生率。

不同GLP-1RAs的療效和安全性存在差異，臨床應(yīng)根據(jù)患者個體風(fēng)險特征和治療目標(biāo)選擇特定藥物。

研究優(yōu)勢

• 本研究為首個綜合了21項隨機(jī)對照試驗（包括最新心血管和腎臟結(jié)局研究）證據(jù)的Meta分析，涵蓋近10萬名參與者。

• 研究提供了迄今為止對不同GLP-1RAs在糖尿病和非糖尿病人群中有效性和安全性的最全面匯總評估。

• 本研究使用的IRR（校正不同的隨訪時間），試驗序貫分析（評估結(jié)果確定性），證據(jù)質(zhì)量評價等分析方法增強(qiáng)了研究結(jié)果的臨床適用性。二次分析有足夠的廣度，進(jìn)一步強(qiáng)化研究穩(wěn)健性。

• 研究具有重要的臨床實踐意義，研究結(jié)果強(qiáng)化了指南推薦（推薦合并動脈粥樣硬化性心血管疾病的2型糖尿病患者使用GLP-1RAs），還可能支持將GLP-1RAs用于肥胖或具有多重心血管危險因素的患者（不論是否合并糖尿?。谎芯拷Y(jié)果有助于為特定亞組確定合適的藥物，優(yōu)化個體化治療策略。

研究局限性

• 缺乏患者個體水平數(shù)據(jù)，無法深入研究可能影響治療效果的協(xié)變量。

• 納入試驗在GLP-1RAs類型、給藥方案、研究人群和結(jié)局定義方面存在差異，帶來了潛在的臨床異質(zhì)性，可能引入不可量化的偏倚風(fēng)險。

• 某些結(jié)局指標(biāo)存在顯著的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性和發(fā)表偏倚風(fēng)險。但已使用隨機(jī)效應(yīng)模型及剪補(bǔ)法對結(jié)果進(jìn)行調(diào)整。

• 患者年數(shù)據(jù)是基于現(xiàn)有平均隨訪時間計算的，可能無法充分反映早期發(fā)生的事件，而僅能體現(xiàn)試驗間的隨訪差異。

• 由于缺乏GLP-1RAs之間的直接頭對頭比較，限制了關(guān)于某個藥物優(yōu)越性結(jié)論的強(qiáng)度。

• 某些高危人群（如晚期慢性腎病患者或射血分?jǐn)?shù)降低的心衰患者）代表性不足，研究結(jié)果在這類人群中的普適性仍不確定。

• 治療獲益僅限于各試驗報告的治療時長，最佳治療時長有待確定。

研究結(jié)論

GLP-1RAs可降低高危人群的死亡和MACE風(fēng)險，表現(xiàn)出了血糖控制以外的益處，但伴隨著胃腸道和膽囊風(fēng)險增加。不同藥物療效和耐受性的差異支持根據(jù)個體化制定GLP-1RAs治療方案。

參考文獻(xiàn)：JACC. 2025, 0 (0) .https://doi.org/10.1016/j.jacc.2025.08.027

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