10月13日，百利天恒發(fā)布公告，其子公司SystImmune合作百時美施貴寶研發(fā)的IZABRIGHT-Breast01（BL-B01D1/Iza-bren/倫康依隆妥單抗，EGFR x HER3雙抗ADC）在全球 II/Ⅲ 期關(guān)鍵注冊臨床試驗中已達(dá)成里程碑事件，正式觸發(fā)合作協(xié)議項下第一筆2.5億美元的近期或有付款條件，SystImmune將于近期收到款項（實際到賬金額須扣除銀行手續(xù)費(fèi)）。加上此前的8億美元首付款，百利天恒已獲得約10.5億美元資金支持。

根據(jù)合作協(xié)議，公司后續(xù)還有資格獲得最高可達(dá)2.5億美元的近期或有付款，以及在達(dá)到特定的開發(fā)、注冊和銷售里程碑后最高可達(dá)71億美元的額外付款。

作為中國Biotech史上的標(biāo)志性BD，百利天恒在2023年末，與BMS達(dá)成了不可退還且不可抵扣的首付款8億美元，潛在總交易額最高可達(dá)84億美元的獨家許可協(xié)議。金額創(chuàng)新高之外，最重要的是對創(chuàng)新藥銷售最重要的美國市場，百利天恒并沒有放棄權(quán)益，而是選擇與BMS共同開發(fā)，共同承擔(dān)成本和利潤分成。

從交易類型來看，這一出海類型與傳奇生物和強(qiáng)生的交易結(jié)構(gòu)類似，意味著百利天恒未來將在美國市場擁有更高比例利潤分成。此前，百利天恒創(chuàng)始人朱義博士在接受動脈網(wǎng)采訪時曾提及，“和MNC合作，最終是期望在合作的過程中，把百利天恒全球開發(fā)能力和商業(yè)化能力建立起來，從而去獨立運(yùn)營我們的產(chǎn)品線?！?/p>

Iza-bren的成績，恰是百利天恒在全球化上前進(jìn)的最好證明。而另一邊，9月29日晚，百利天恒藥業(yè)第三次向港交所遞交招股書，擬香港主板掛牌上市，聯(lián)席保薦人為高盛、摩根大通、花旗，謀求A+H上市，尋找“聚焦腫瘤領(lǐng)域并領(lǐng)先的MNC”路徑。

01.

全球首款完成Ⅲ期研究的雙抗ADC

1996年，前身百利藥業(yè)在溫江建廠，以仿制藥和中成藥作為支柱業(yè)務(wù)發(fā)家。2010年，創(chuàng)始人朱義博士執(zhí)掌戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型，將仿制藥利潤全部投入創(chuàng)新藥研發(fā)。2014年，百利天恒在美國西雅圖創(chuàng)立子公司SystImmune，專注研發(fā)ADC，以For Global的戰(zhàn)略，布局日后產(chǎn)品出海、全球商業(yè)化。
Iza-bren出海成功，一在創(chuàng)新，二在數(shù)據(jù)，三在BD談判。
在ADC創(chuàng)新尚屬前沿的2014年，百利天恒已在開拓前沿的雙抗ADC領(lǐng)域。依托于其HIRE ADC平臺，設(shè)計出“EGFR×HER3雙特異性抗體+雙payload拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑”特殊結(jié)構(gòu)的Iza-bren。

Iza-bren由 EGFR/HER3雙抗和組織蛋白酶B可裂解連接子、TOP-1抑制劑載荷ED04組成， DAR高達(dá)8，具備旁觀者效應(yīng)，能有效清除鄰近的異質(zhì)性腫瘤細(xì)胞。并且，能同時靶向腫瘤細(xì)胞上的 EGFR 同源二聚體及 EGFR/HER3 異源二聚體，從而提高靶向的精準(zhǔn)度，產(chǎn)生更強(qiáng)、更持久的抗腫瘤作用，擁有“廣譜抗腫瘤方案”的潛力。

大分子部分為雙抗SI-B001，同時靶向并結(jié)合腫瘤細(xì)胞的EGFR和HER3靶點，實現(xiàn)精準(zhǔn)靶向。由于特殊的結(jié)構(gòu)特征，SI-B001并不會直接與HER3相結(jié)合，從而避免了分子對于維持正常生理功能靶點的抑制作用，藥物的毒副作用低。

小分子毒素部分為百利天恒自主研發(fā)的喜樹堿類似物ED04，通過破壞DNA結(jié)構(gòu)，實現(xiàn)對腫瘤細(xì)胞的直接殺傷。ED04可使斷裂的DNA鏈不能重新接合，阻止DNA復(fù)制和RNA合成從而抑制腫瘤生長。

Payload片段部分，Iza-bren為百利天恒具有自主知識產(chǎn)權(quán)的Ac接頭，具有更好的穩(wěn)定性，能有效避免藥物分子的脫落，保證毒素在體內(nèi)循環(huán)中的穩(wěn)定性。同時Ac接頭與抗體偶聯(lián)形成的BL-B01D1具有更佳的親水性，同時不易聚集，在體內(nèi)具有更高的安全性和抗腫瘤活性。

2023年，Iza-bren通過臨床數(shù)據(jù)引爆全球創(chuàng)新藥市場。

ASCO公開的首項人體I期數(shù)據(jù)顯示，在34例EGFR突變的NSCLC患者中，客觀緩解率（ORR）達(dá)到61.8%，疾病控制率（DCR）達(dá)到91.2%；在42例EGFR野生型NSCLC患者中，ORR為40.5%，DCR為95.2%。同時，Iza-bren在小細(xì)胞肺癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、食管癌中均顯示出色療效。

ASCO公布數(shù)據(jù)后，全球排名前10家MNC中有8家有意向和百利天恒合作。朱義博士曾談到，全球排名前20的MNC基本都跟我們談過一輪，最終有幾家給了offer。從一開始，Iza-bren就是一個全球化項目，百利天恒堅持共同承擔(dān)開發(fā)成本并分利的模式。

“我們要求MNC先認(rèn)可交易結(jié)構(gòu)，有些MNC直接表示不接受我們的條件。我們保持耐心，有時甚至愿意在具體條款上讓步，但堅持核心結(jié)構(gòu)不變。如果對方猶豫，我們就建議先觀望，等其他談判結(jié)束后再決定是否推進(jìn)。有些公司因為不想要這種結(jié)構(gòu)慢慢放棄了，有些直接說不做了，但現(xiàn)在回過頭看，我們的堅持是對的，他們看到的也是一個能在全球競爭的公司——具有產(chǎn)品競爭力、團(tuán)隊遠(yuǎn)見，以及決策能力?！?/p>

產(chǎn)品數(shù)據(jù)是與MNC談判的實力和底牌，而數(shù)據(jù)需要“燒錢”。2023年1月，百利天恒在科創(chuàng)板上市，發(fā)行價為24.7元/股，市值約百億元，此后股價一路飆升，支持了其最為關(guān)鍵的人體臨床數(shù)據(jù)積累?！拔覀兒虰MS談合作，是用了包含覆蓋十余種腫瘤的800多個患者的積極的療效及可控的安全性臨床數(shù)據(jù)去談的，這個數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上的交易，本來就該值這個價格甚至更多。”

2025年WCLC大會上，Iza-bren聯(lián)合奧希替尼一線治療EGFR突變NSCLC，ORR達(dá)100%，PFS顯著延長；單藥治療EGFR-TKI耐藥患者，中位PFS達(dá)12.5個月。在24例鼻咽癌患者中，ORR為45.8%，DCR為100%。

截至2024年底，Iza-bren已在國內(nèi)外開展40余項臨床試驗，在中國已布局9項Ⅲ期注冊臨床試驗，在六大癌種中斬獲7項突破性治療認(rèn)定。其中，鼻咽癌和食管鱗癌適應(yīng)癥預(yù)計將于2025年下半年率先向NMPA提交NDA，或?qū)⑹紫韧ㄟ^鼻咽癌沖線。

7月2日，Iza-bren在治療鼻咽癌的關(guān)鍵Ⅲ期臨床試驗（BL-B01D1-303）中達(dá)到主要終點，成為全球首個完成Ⅲ期研究的雙抗ADC藥物。

02.

廣譜腫瘤藥的重磅增長點、O藥專利懸崖的救命稻草

對于BMS來說，Iza-bren既是其下一款具有廣譜潛力的重磅腫瘤藥物，也是面臨O藥（納武利尤單抗）專利懸崖的新營收點與聯(lián)用可能。國內(nèi)方面，O藥核心專利約在2026年到期。美國方面，BMS通過推出新劑型（皮下制劑）和新適應(yīng)癥開發(fā)，成功將專利保護(hù)期延長至2028年。

過去五年，BMS幾乎將O藥與能想到的免疫靶點、化療、抗血管、ADC、細(xì)胞療法、遞送系統(tǒng)都做過聯(lián)用探索。從早期的O+Y“雙免策略”兩種免疫檢查點抑制劑通過協(xié)同效應(yīng)實現(xiàn)更強(qiáng)的免疫激活；到111億美元合作BioNTech，共同開發(fā)PD-1/VEGF （PM8002/BNT327）并計劃與O藥頭對頭或序貫聯(lián)用。

這一路徑上，百利天恒已開啟探索——在“BL-B01D1+PD-1單抗±化療”拿下多個國內(nèi)Ⅱ期臨床試驗批準(zhǔn)，包含非小細(xì)胞肺癌、晚期胃癌、晚期小細(xì)胞肺癌、晚期三陰乳腺癌、晚期尿路上皮癌、晚期食管鱗癌、晚期頭頸鱗癌、晚期鼻咽癌。

在聯(lián)用療效之前，Iza-bren單藥出色療效，已契合了當(dāng)前免疫治療面臨部分人群原發(fā)無效，部分患者繼發(fā)耐藥的核心探索方向——即在既有的免疫檢查點阻斷理論基礎(chǔ)上，通過新的靶點或雙特異性分子設(shè)計，突破既往免疫治療瓶頸突出或存在空白的瘤種領(lǐng)域，進(jìn)一步擴(kuò)大獲益人群。

對于BMS而言，Iza-bren恰是O藥專利懸崖、增長趨緩后，填補(bǔ)腫瘤免疫治療的關(guān)鍵增長點。

8月18日，Iza-bren在美國獲得首個突破性療法資格，對應(yīng)適應(yīng)癥為：用于治療攜帶EGFR外顯子19缺失或外顯子21 L858R替換突變且既往接受過EGFR-TKI和含鉑化療治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。核心依據(jù)來自三項臨床研究的積極數(shù)據(jù)：中國開展的BL-B01D1-101、BL-B01D1-203研究，以及覆蓋美國、歐盟、日本的全球多中心研究BL-B01D1-LUNG-101。

目前，Iza-bren在全球范圍內(nèi)已開展40項臨床試驗，覆蓋NSCLC、小細(xì)胞肺癌（SCLC）、鼻咽癌、乳腺癌、尿路上皮癌、食管癌等多種實體瘤。2025年，百利天恒與BMS連開了3個全球II/Ⅲ期臨床試驗，海外研發(fā)持續(xù)加速。據(jù)BMS預(yù)測，BL-B01D1或?qū)⒂?028年在美國上市。

一旦Iza-bren成功上市，意味著百利天恒將進(jìn)入商業(yè)化階段與兌現(xiàn)期。正如朱義博士此前所說：“你有能力，不用license-out，你自己去做就好。當(dāng)你成為全球公司以后，可能就不需要再license-out?！?/p>

回歸出發(fā)點，百利天恒要“在10年內(nèi)成為聚焦腫瘤領(lǐng)域并領(lǐng)先的MNC，給腫瘤治療帶來突破性的影響”，也是這樣做的——期望借力MNC讓自己有成為MNC的機(jī)會。中國創(chuàng)新藥也在期待這一天的到來。

*封面來源：123rf

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