成都威斯津自研的全球首個 HBV-mRNA 治療性疫苗 WGc-0201，近期獲美國 FDA 臨床試驗許可，該疫苗聚焦 HBV 相關(guān)肝細(xì)胞癌治療，依托自有 mRNA 序列設(shè)計與 LNP 靶向遞送系統(tǒng)，可激活抗 HBV 與抗腫瘤雙重免疫反應(yīng)，此前中國 IIT 試驗已驗證其良好安全性與免疫原性；同時，威斯津在 mRNA 底層技術(shù)（含 80 余項專利）、多適應(yīng)癥管線（覆蓋腫瘤、乙肝等）及商業(yè)化布局上具備扎實實力，為這款疫苗的后續(xù)開發(fā)提供支撐。

而這款 HBV-mRNA 治療性疫苗的重要進(jìn)展，不僅為乙肝相關(guān)肝癌治療帶來新可能，也讓一個更具普遍性的疑問浮出水面：既然 mRNA 技術(shù)在 HBV 相關(guān)疾病領(lǐng)域已展現(xiàn)出潛力，那么 mRNA 疫苗是否能進(jìn)一步突破，真正 “搞定” 病毒性肝炎這類影響全球眾多人群的疾?。?/strong>

摘要:全球約 3.25 億人受慢性肝炎困擾，每年超 160 萬人因此死亡，其中HBV（乙肝病毒）HCV（丙肝病毒）更是肝癌的 “主要推手”。雖然傳統(tǒng)疫苗在預(yù)防HAV（甲肝病毒）和 HBV 上有一定效果，但面對 HCV、HDV（丁肝病毒）HEV（戊肝病毒）仍有短板，而且慢性乙肝的 “頑固分子”——cccDNA（共價閉合環(huán)狀 DNA）更是難清除。不過，新冠疫情中大火的mRNA 疫苗，最近在肝炎領(lǐng)域有了不少新進(jìn)展，不僅能激發(fā)更強(qiáng)的免疫反應(yīng)，還在動物實驗中展現(xiàn)出清除病毒的潛力。今天就帶大家一步步搞懂，mRNA 疫苗能不能成為肝炎防治的 “新王牌”！

一、先搞懂：病毒性肝炎到底有多 “狠”？

很多人覺得 “肝炎” 就是肝發(fā)炎，沒什么大不了 —— 但其實它是全球公共衛(wèi)生的 “隱形殺手”！目前已發(fā)現(xiàn)的甲、乙、丙、丁、戊五種肝炎病毒，雖然都攻擊肝臟，但傳播方式和危害差遠(yuǎn)了：

HAV（甲肝病毒）和HEV（戊肝病毒）主要靠 “糞口傳播”，比如吃了被污染的食物或水。甲肝大多能自己好，但戊肝在孕婦、免疫力差的人里可能引發(fā)重癥；

HBV（乙肝病毒）、HCV（丙肝病毒）、HDV（丁肝病毒）則靠血液或體液傳播，比如共用針管、不安全輸血。這三種更 “難纏”：HBV 和 HCV 會變成慢性肝炎，長期下來可能發(fā)展成肝硬化甚至肝癌，而 HDV 更 “霸道”，必須依附 HBV 才能感染，一旦合并感染，肝損傷會更嚴(yán)重。

數(shù)據(jù)更嚇人：全球 80% 的肝癌都和 HBV、HCV 感染有關(guān)，中國光是 HBV 攜帶者就超 1.2 億！而且這些病毒還特別 “狡猾”，比如 HBV 會在肝細(xì)胞里留下cccDNA，就像藏在細(xì)胞里的 “種子”，現(xiàn)有藥物很難徹底清除，這也是慢性乙肝難治愈的關(guān)鍵。

給大家看張圖，能更直觀了解甲肝病毒的結(jié)構(gòu) —— 它的外殼由 VP1-VP4 四種蛋白組成，內(nèi)部是單鏈 RNA，復(fù)制時還會有特殊的 “脂質(zhì)外衣”（eHAV），這也是疫苗設(shè)計的關(guān)鍵靶點之一。

再看乙肝病毒的特征圖，它的基因組是環(huán)狀 DNA，還能整合到人體肝細(xì)胞的基因里，這也是它能長期 “潛伏” 的原因：

二、傳統(tǒng)疫苗：努力了，但還有短板

說到預(yù)防病毒，大家第一反應(yīng)就是 “打疫苗”—— 在肝炎防治里，傳統(tǒng)疫苗確實立過功，但也有不少 “搞不定” 的地方：

HAV（甲肝）：有滅活疫苗（比如進(jìn)口的 Havrix）和活疫苗（中國常用的 HA-L），打兩針基本能保幾十年，但活疫苗有輕微的 “突變風(fēng)險”，而且 1 歲以下寶寶不能打；

HBV（乙肝）：現(xiàn)在用的是重組蛋白疫苗，比如酵母生產(chǎn)的 HBsAg（乙肝表面抗原）疫苗，新生兒打了能防母嬰傳播，但它只能預(yù)防感染，沒法清除已經(jīng)存在的 HBV，尤其是 cccDNA；

HCV（丙肝）：最慘 —— 至今沒有獲批的疫苗！因為丙肝病毒變異太快，像 “變臉大王”，疫苗剛研發(fā)出來，病毒就變樣了；

HDV（丁肝）：沒有專門疫苗，只能靠打 HBV 疫苗間接預(yù)防（畢竟它要靠 HBV 才能感染）；

HEV（戊肝）：中國有全球唯一獲批的重組疫苗（Hecolin），但主要針對 HEV1 和 HEV2 型，對歐美常見的 HEV3、HEV4 型（常通過生豬肉傳播）效果還需驗證。

總的來說，傳統(tǒng)疫苗要么 “覆蓋不全”，要么 “只能防不能治”，面對慢性肝炎更是 “束手無策”—— 這時候，mRNA 疫苗就登場了！

三、mRNA 疫苗：憑啥成了 “新希望”？

新冠疫情讓大家都知道了 mRNA 疫苗，它的優(yōu)勢在肝炎防治里同樣適用，甚至更 “對口”：

首先，安全！mRNA 疫苗里的 “mRNA” 只是一段遺傳信息，不會整合到人體基因組里，也不會像活疫苗那樣有 “恢復(fù)毒性” 的風(fēng)險；其次，高效！它能直接在人體細(xì)胞里 “指導(dǎo)” 合成病毒抗原，同時激發(fā)體液免疫（產(chǎn)生抗體）和細(xì)胞免疫（激活 T 細(xì)胞殺病毒），這對清除慢性肝炎的病毒特別重要；最后，生產(chǎn)快！只要知道病毒的基因序列，幾周就能做出疫苗，面對病毒變異（比如 HCV）很靈活。

不過，mRNA 特別 “脆弱”，在體內(nèi)很容易被酶分解 —— 所以它得靠 “配送員” 保護(hù)，也就是脂質(zhì)納米顆粒（LNPs）。這玩意兒就像 “小膠囊”，把 mRNA 包起來，既能躲避免疫系統(tǒng)的 “攻擊”，又能幫 mRNA 鉆進(jìn)肝細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞這些 “關(guān)鍵細(xì)胞” 里發(fā)揮作用。

給大家看張 mRNA 疫苗的作用機(jī)制圖：注射后，LNPs 帶著 mRNA 進(jìn)入樹突狀細(xì)胞，細(xì)胞會合成病毒抗原，然后激活 T 細(xì)胞和 B 細(xì)胞 ——T 細(xì)胞能直接殺被病毒感染的細(xì)胞，B 細(xì)胞則產(chǎn)生抗體，還能形成 “記憶細(xì)胞”，長期保護(hù)身體不被再次感染。

四、針對性突破：不同肝炎的 mRNA 疫苗進(jìn)展

現(xiàn)在科研人員已經(jīng)針對不同肝炎病毒，設(shè)計了專屬的 mRNA 疫苗，有些已經(jīng)在動物實驗里出了好結(jié)果：

1. 乙肝（HBV）：最受關(guān)注，效果初顯

慢性乙肝是 mRNA 疫苗的 “重點攻關(guān)對象”。研究人員設(shè)計的 mRNA 疫苗，能同時靶向 HBV 的核心蛋白、聚合酶和表面蛋白（preS2-S），在小鼠實驗里，打 3 針就能顯著降低血液里的HBsAg（乙肝表面抗原），還能激活 HBV 特異性的 T 細(xì)胞 —— 要知道，HBsAg 持續(xù)陽性是慢性乙肝的標(biāo)志，能降低它，就意味著離 “臨床治愈” 更近了一步。

還有更巧妙的設(shè)計：直接用 mRNA 編碼 “抗 HBsAg 抗體”，注射后人體能自己產(chǎn)生抗體，不僅能快速結(jié)合 HBsAg，還能幫免疫系統(tǒng) “重新識別” HBV，在小鼠里實現(xiàn)了 “長期清除 HBsAg”，這對那些對傳統(tǒng)疫苗沒反應(yīng)的人來說，可能是新希望。

2. 丙肝（HCV）：破解 “變異難題”

丙肝病毒變異快，傳統(tǒng)疫苗難搞定，但 mRNA 疫苗有辦法：科研人員修改了 HCV 的 E2 蛋白（病毒入侵細(xì)胞的關(guān)鍵蛋白），減少它和人體細(xì)胞表面 CD81 蛋白的結(jié)合（這樣病毒難入侵），同時增強(qiáng)它的免疫原性。動物實驗顯示，這種 mRNA 疫苗能產(chǎn)生針對多種 HCV 基因型的中和抗體，還能激活 T 細(xì)胞，就算遇到變異的病毒，也能起到保護(hù)作用。

3. 甲肝（HAV）、戊肝（HEV）：研究剛起步

目前針對 HAV 和 HEV 的 mRNA 疫苗研究還不多，但已有突破：比如針對 HEV，科研人員解決了它的 ORF2 蛋白（主要抗原）在細(xì)菌里難表達(dá)的問題 —— 通過調(diào)整 mRNA 的二級結(jié)構(gòu)，讓蛋白能高效生產(chǎn)，為后續(xù)疫苗研發(fā)打下基礎(chǔ)。

表 1 mRNA 疫苗對不同肝炎病毒的作用效果匯總

五、未來雖好，這些挑戰(zhàn)還得跨過去

雖然 mRNA 疫苗在肝炎領(lǐng)域的進(jìn)展讓人期待，但還有幾個 “坎” 要邁過去：

第一，遞送系統(tǒng)的安全性：目前常用的 LNPs 可能引發(fā)炎癥反應(yīng)，比如新冠 mRNA 疫苗的一些副作用就和 LNPs 有關(guān)，未來需要研發(fā)更安全、毒性更低的遞送材料；

第二，儲存條件：現(xiàn)有 mRNA 疫苗（比如輝瑞、Moderna 的新冠疫苗）需要超低溫儲存（-20℃甚至 - 70℃），這對欠發(fā)達(dá)地區(qū)來說很難實現(xiàn)，雖然已有團(tuán)隊研發(fā)出能在 5℃保存的 mRNA 疫苗（比如 CureVac 的 CVnCoV），但還需優(yōu)化；

第三，病毒的 “頑固特性”：比如 HBV 的 cccDNA，目前 mRNA 疫苗還沒法直接清除它，可能需要和現(xiàn)有藥物（比如核苷類似物）聯(lián)合使用；HCV 的變異速度快，疫苗還需要覆蓋更多基因型；

第四，臨床實驗驗證：目前大部分研究還在動物實驗階段，要真正用到人身上，還需要大量臨床實驗驗證安全性和有效性，尤其是針對孕婦、免疫低下人群這些特殊群體。

結(jié)尾

總的來說，mRNA 疫苗給病毒性肝炎防治帶來了 “新希望”—— 從新冠到肝炎，這項技術(shù)正在一步步證明自己的價值。雖然還有挑戰(zhàn)，但相信隨著科研人員的努力，未來我們或許真能擺脫 “肝炎 - 肝硬化 - 肝癌” 的噩夢，讓 3 億肝炎患者迎來治愈的可能。

大家如果有關(guān)于肝炎疫苗的疑問，比如 “我打過乙肝疫苗，還需要關(guān)注 mRNA 疫苗嗎？”“戊肝疫苗適合哪些人打？”，都可以在評論區(qū)留言，咱們一起交流～

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