撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

自一個(gè)世紀(jì)前，班廷發(fā)現(xiàn)胰島素（Insulin）以來，它一直是治療糖尿病的基石，然而，基于胰島素及其類似物的治療存在著諸多局限性，例如，需要復(fù)雜的生產(chǎn)過程、嚴(yán)格的儲存條件，可能促進(jìn)癌細(xì)胞增殖，對部分遺傳性胰島素抵抗的患者無效。

胰島素（Insulin）通過激活細(xì)胞表面的胰島素受體（Insulin Receptor，IR）發(fā)揮作用。該受體如同一個(gè)復(fù)雜的“鎖”，胰島素則是開啟它的“鑰匙”。胰島素激活胰島素受體后，會(huì)啟動(dòng)兩條主要信號通路：一條調(diào)控代謝（AKT 通路），負(fù)責(zé)降低血糖；另一條調(diào)控細(xì)胞生長（MAPK 通路），可能促進(jìn)癌細(xì)胞增殖。因此，胰島素受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)失調(diào)會(huì)導(dǎo)致糖尿病和癌癥等疾病。

而通過基于 AI 的蛋白質(zhì)從頭設(shè)計(jì)，生成一種超穩(wěn)定的、易于生產(chǎn)的蛋白質(zhì)，作為胰島素受體激動(dòng)劑，發(fā)揮胰島素功能，有望解決當(dāng)前的胰島素及其類似物的局限性。

2025 年 10 月 13 日，華盛頓大學(xué)蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)中心David Baker教授、Wang Xinru博士，德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心白曉晨研究員等，在 Cell 子刊Molecular Cell上發(fā)表了題為：Tuning insulin receptor signaling using de novo-designed agonists 的研究論文。

該研究利用基于 AI 的蛋白質(zhì)從頭設(shè)計(jì)，生成了胰島素受體激動(dòng)劑（AI 胰島素），其不僅降血糖效果優(yōu)于胰島素，更能精準(zhǔn)調(diào)控體內(nèi)信號通路，避免胰島素促進(jìn)癌細(xì)胞生長，為開發(fā)更有效、更安全的糖尿病治療方法奠定了基礎(chǔ)。

在這項(xiàng)最新研究中，華盛頓大學(xué)、德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心和哥倫比亞大學(xué)的研究人員組成的科研團(tuán)隊(duì)采用了一種全新策略，他們不再局限于天然胰島素的結(jié)構(gòu)，而是通過基于 AI 的蛋白質(zhì)從頭設(shè)計(jì)方法，從頭設(shè)計(jì)生成新的胰島素受體激動(dòng)劑。

研究團(tuán)隊(duì)首先設(shè)計(jì)了兩種結(jié)合蛋白：一種專門結(jié)合胰島素受體的 L1 結(jié)構(gòu)域（site-1，胰島素與胰島素受體的主要結(jié)合位點(diǎn)），另一種結(jié)合 F1 結(jié)構(gòu)域（site-2，胰島素與胰島素受體的次要結(jié)合位點(diǎn)）。然后，通過不同長度的連接鏈將這兩種結(jié)合蛋白連接起來，形成全新的胰島素受體激動(dòng)劑分子。

這些設(shè)計(jì)的胰島素受體激動(dòng)劑展現(xiàn)出令人矚目的特性：

更強(qiáng)的熱穩(wěn)定性：與天然胰島素不同，新設(shè)計(jì)的蛋白質(zhì)在 95°C 的高溫下仍能保持穩(wěn)定，大大簡化了儲存和運(yùn)輸要求。

更精準(zhǔn)的信號調(diào)控：通過調(diào)整連接鏈的剛性，研究團(tuán)隊(duì)實(shí)現(xiàn)了對信號通路的精確控制。剛性連接的設(shè)計(jì)（例如 RF-405）能同時(shí)激活代謝（AKT 通路）和細(xì)胞生長（MAPK 通路），而柔性連接的設(shè)計(jì)（例如 S2-F1-S1）則主要激活代謝，大幅減少了對細(xì)胞生長的刺激。

在小鼠實(shí)驗(yàn)中，這些設(shè)計(jì)的胰島素受體激動(dòng)劑分子展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢，其中，RF-409 在降低血糖方面比胰島素更有效，僅需一半劑量就能達(dá)到相同效果，且作用時(shí)間更長。在肥胖糖尿病小鼠模型中，單次注射 RF-409 可使血糖水平維持低位達(dá) 6 小時(shí)，而胰島素治療后在 2 小時(shí)內(nèi)血糖即開始回升。

特別值得注意的是，這些設(shè)計(jì)的胰島素受體激動(dòng)劑分子能夠激活某些胰島素抵抗患者體內(nèi)的基因突變的胰島素受體，為罕見遺傳性糖尿病帶來了新的治療希望。

最令人振奮的是，這些設(shè)計(jì)的胰島素受體激動(dòng)劑分子在正常細(xì)胞中能有效激活胰島素受體，但在乳腺癌細(xì)胞中卻無法發(fā)揮作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這是因?yàn)榘┘?xì)胞表面同時(shí)表達(dá)胰島素受體和 IGF-1 受體，容易形成雜交受體，而設(shè)計(jì)胰島素受體激動(dòng)劑分子只特異性結(jié)合胰島素受體。

這種特異性結(jié)合能力意味著，這些設(shè)計(jì)的胰島素受體激動(dòng)劑可能大幅降低傳統(tǒng)胰島素治療的潛在癌癥風(fēng)險(xiǎn)，對于那些需要長期使用胰島素治療且擔(dān)心癌癥風(fēng)險(xiǎn)的患者而言，這無疑是個(gè)重大利好。

總結(jié)來說，胰島素能夠激活正常細(xì)胞的胰島素受體，但無法激活突變的胰島素受體，還會(huì)激活癌細(xì)胞的胰島素受體；而基于 AI 的蛋白質(zhì)從頭設(shè)計(jì)的胰島素受體激動(dòng)劑，不僅能夠激活正常細(xì)胞的胰島素受體，還能激活突變的胰島素受體，且不激活癌細(xì)胞的胰島素受體。此外，設(shè)計(jì)的胰島素受體激動(dòng)劑降血糖效果更持久、穩(wěn)定。

這項(xiàng)研究不僅展示了如何設(shè)計(jì)更安全有效的胰島素受體激動(dòng)劑，還揭示了受體激活與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)之間的基本關(guān)系，為開發(fā)更安全、更有效的下一代糖尿病治療藥物奠定了基礎(chǔ)。

值得一提的是，David Baker教授、Wang Xinru博士等人創(chuàng)立了一家名為Lila Biologics的公司，該公司致力于利用 AI 蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)解鎖突破性療法，該公司目前有兩大研究方向——AI 設(shè)計(jì)的放射性配體療法，用于癌癥治療；AI 設(shè)計(jì)的長效注射劑，用于非癌癥疾病治療。

2025 年 9 月，Lila宣布與國際制藥巨頭禮來達(dá)成合作，旨在發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和商業(yè)化用于實(shí)體瘤成像和治療的新型放射性配體療法（RLT）。

論文鏈接：

https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(25)00780-4