撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

T 細胞耗竭（T cell exhaustion）是一種適應(yīng)性且獨特的細胞命運，主要在慢性感染和癌癥中因持續(xù)的抗原刺激而出現(xiàn)。其特征在于效應(yīng)功能的逐漸喪失以及多種抑制性受體的持續(xù)表達。

T 細胞耗竭的進展是由通過 T 細胞受體（TCR）的持續(xù)抗原刺激驅(qū)動的，并受到共刺激和抑制分子的信號以及細胞因子、代謝物和神經(jīng)因子等微環(huán)境因素的調(diào)控。這些外在細胞因素通過關(guān)鍵的內(nèi)在細胞調(diào)控因子重塑 T 細胞的轉(zhuǎn)錄組、表觀基因組和代謝，使其進入耗竭狀態(tài)。

2025 年 10 月 1 日，西湖大學醫(yī)學院董晨院士團隊（孫勤利為第一作者）在 Nature 旗下綜述期刊Nature Reviews Immunology上發(fā)表了題為：Regulators of CD8? T cell exhaustion 的綜述論文。

該綜述系統(tǒng)總結(jié)了調(diào)控 CD8? T 細胞耗竭的細胞外與細胞內(nèi)關(guān)鍵因子，為深入理解疾病環(huán)境中 CD8? T 細胞耗竭的發(fā)生機制及開發(fā)相應(yīng)免疫治療策略提供了重要參考。

T 細胞耗竭（T cell exhaustion）是一種獨特的 T 細胞功能障礙狀態(tài)，通常在慢性抗原刺激期間出現(xiàn)，例如在持續(xù)感染、癌癥或自身免疫疾病中。

與效應(yīng) T 細胞相比，耗竭 T 細胞（Tex）表現(xiàn)出效應(yīng)功能受損、增殖減少以及抑制性受體（例如 PD1、LAG3 和 TIM3）持續(xù)表達。盡管這種反應(yīng)在長期抗原暴露期間限制了免疫病理學，但它也削弱了針對持續(xù)性病原體和腫瘤的免疫反應(yīng)的有效性。了解 T 細胞耗竭背后的調(diào)控機制對于改進包括免疫檢查點阻斷（ICB）療法和過繼 T 細胞療法在內(nèi)的治療干預措施，至關(guān)重要。

T 細胞耗竭的發(fā)展是由轉(zhuǎn)錄、表觀遺傳和環(huán)境因素之間復雜的相互作用所協(xié)調(diào)的。諸如 NFAT、TOX 和 NR4A1 這樣的轉(zhuǎn)錄因子在確立和維持 Tex 細胞表型方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，而包括細胞因子和代謝物在內(nèi)的環(huán)境信號則會調(diào)控它們的功能和命運。近期的研究定義了一種被稱為耗竭 T 細胞前體細胞（Tpex）的獨特細胞群，這類細胞保留了增殖能力，并對免疫檢查點阻斷療法有響應(yīng)，為潛在的治療策略提供了見解。

在這篇綜述中，作者探討了調(diào)控 CD8? T 細胞耗竭的復雜網(wǎng)絡(luò)，重點關(guān)注關(guān)鍵分子通路、環(huán)境影響以及治療意義。通過揭示驅(qū)動或限制 T 細胞耗竭的機制，旨在為在慢性疾病和癌癥中重振 T 細胞反應(yīng)和提高免疫治療效果的策略提供見解。

抗原特異性 CD8? T 細胞的分化軌跡

CD8? T 細胞耗竭的微環(huán)境調(diào)控

Tex 細胞發(fā)育和分化的轉(zhuǎn)錄調(diào)控

CD8? T 細胞耗竭的表觀遺傳調(diào)控

在這篇綜述中，作者總結(jié)了目前對 T 細胞耗竭相關(guān)調(diào)控因子的理解，重點介紹了它們在引導不同耗竭 T 細胞（Tex）亞群的命運和功能方面的作用，為開發(fā)和改進靶向這些調(diào)控因子以治療癌癥和慢性感染的免疫療法提供了重要參考和指導。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41577-025-01221-x