圖1 精確靶向APC的Apt-circRNA的設(shè)計(jì)與優(yōu)化

臨床前研究

基于Apt-circRNA建立的疫苗可以在小鼠中激活了多個(gè)天然免疫傳感通路，包括TLR1/2、TLR7/8和RIGI，導(dǎo)致強(qiáng)大的炎癥信號和抗原遞呈，與LNP遞送的circRNA效果相當(dāng)。Apt-circRNA疫苗在免疫系統(tǒng)正常的小鼠中誘導(dǎo)了針對一系列抗原特異性的CD8?和CD4?T細(xì)胞反應(yīng)，主要由細(xì)胞毒性T細(xì)胞介導(dǎo)。

圖2 Apt-circRNA有效靶向淋巴結(jié)和APC，誘導(dǎo)天然免疫反應(yīng)。

研究還基于Apt-circRNA，開發(fā)了編碼KRAS G12D/G12V新抗原的腫瘤疫苗（Apt-circRNA-KR2）。小鼠皮下給藥后，負(fù)載抗原的Apt-circRNA通過適配體介導(dǎo)的靶向性，特異性有效地被局部APC內(nèi)化，并被運(yùn)輸?shù)揭髁馨徒Y(jié)（DNL），驅(qū)動內(nèi)源性抗原表達(dá)，有效激活抗原特異性T細(xì)胞，并誘導(dǎo)強(qiáng)大的免疫反應(yīng)，介導(dǎo)小鼠模型中早期和晚期腫瘤的清除。在人源化的結(jié)直腸癌模型中，Apt-circRNA和PD-1拮抗劑的聯(lián)合應(yīng)用產(chǎn)生了協(xié)同的抗腫瘤作用，并顯著重塑了腫瘤微環(huán)境。

圖3 多價(jià)Apt-circRNA疫苗用于多種類型腫瘤實(shí)現(xiàn)強(qiáng)有力的聯(lián)合免疫治療。

圖4 Apt-circRNA對HU-HSC-PDX結(jié)直腸癌模型的治療作用。

首例臨床試驗(yàn)

研究進(jìn)一步在浙江蕭山醫(yī)院開展了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，以評估APT-circRNA-KR2在健康志愿者中的安全性和誘導(dǎo)的早期免疫應(yīng)答。

在首例人體（first-in-human）臨床試驗(yàn)中，Apt-circRNA-KR2疫苗表現(xiàn)出高度的安全性，在劑量遞增（n=9）和重復(fù)給藥（n=3）隊(duì)列的參與者中，只報(bào)告了一次短暫的流感樣事件（1/12），并在12小時(shí)內(nèi)消失；沒有發(fā)生注射部位反應(yīng)或≥2級不良事件（0/12），所有血液學(xué)和免疫指標(biāo)在180d內(nèi)均保持在正常范圍。

此外，Apt-circRNA-KR2疫苗迅速誘導(dǎo)了強(qiáng)大的先天和適應(yīng)性免疫，外周血單核細(xì)胞scRNA-seq圖譜顯示免疫反應(yīng)特點(diǎn)為起效迅速和協(xié)調(diào)，包括B細(xì)胞、CD14?單核細(xì)胞和CD8?T細(xì)胞在內(nèi)的APC在接種后12小時(shí)達(dá)到高峰，并在7天內(nèi)恢復(fù)到基線水平。反應(yīng)峰值在每次接種后不久恢復(fù)到基線，表明免疫周期短暫但可重復(fù)，可有效誘導(dǎo)可控的抗原特異性激活反應(yīng)。

這些結(jié)果強(qiáng)調(diào)了Apt-circRNA良好的靶向免疫原性和安全性，展現(xiàn)其臨床潛力。

圖5 Apt-circRNA疫苗接種后人外周血單核細(xì)胞的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組。

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撰寫| circRNA

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

編輯 設(shè)計(jì)| Alice