作者：閔

手術(shù)是廣大病友眼中治愈癌癥的神兵利器，可惜有一部分病友盡管處于中早期，但或由于病灶偏大，或由于轉(zhuǎn)移較多，無法在確診的第一時間接受手術(shù)治療。臨床上為給這部分病人爭取手術(shù)機(jī)會，會先采取化療、靶向、免疫治療等方式，希望能縮小病灶或減少轉(zhuǎn)移使得患者獲得手術(shù)機(jī)會。

這種術(shù)前的治療被統(tǒng)稱為新輔助治療，新輔助化療是最基礎(chǔ)的選擇，化療+免疫甚至單藥免疫的新輔助免疫方案也迅速崛起，可似乎在不可手術(shù)的中晚期非小細(xì)胞肺癌患者心中的“王者”——靶向治療少有用于新輔助治療，尤其是突變率最高的EGFR人群，這其中究竟有什么樣的故事呢？

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新輔助治療的目標(biāo)

臨床指南與規(guī)范推薦將手術(shù)作為I-III期患者的首選方案，但是部分三期患者以及N2、N3淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的人群他們的總生存預(yù)期并不理想。除手術(shù)外，放療曾在多年前被認(rèn)為是IIIA及IIIB期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇，然而其對患者生存期的改善同樣不理想。這類患者若僅接受手術(shù)或者放療會有近80%的患者可能產(chǎn)生微小轉(zhuǎn)移，有較大概率復(fù)發(fā)，這便是臨床上面臨的困境。對于這類患者治療的主要目標(biāo)是提升局部與全身疾病的控制率，降低轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)幾率，盡量改善生存期。

化療是最早用于新輔助治療的治療方式，已有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)的結(jié)論表明新輔助化療能改善患者預(yù)后，可帶來5-6%的生存獲益[1]。隨著免疫治療的迅速崛起，免疫或者免疫+化療的新輔助治療方式開始嶄露頭角，借此實(shí)現(xiàn)病理完全緩解的病友越來越多。我們通常采用ORR、MPR、DFS、OS等等指標(biāo)來輔助衡量這些新輔助方案的效果，有些研究還會將切除率等等作為補(bǔ)充指標(biāo)。

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事情都有正反兩面，新輔助治療并非全是好處，它還可能導(dǎo)致手術(shù)推遲延后，毒副作用不耐受，或者療效不佳病情反而進(jìn)展。部分研究還發(fā)現(xiàn)新輔助化療可能會導(dǎo)致組織融合或水腫，臟器粘黏，增加手術(shù)切除的難度。

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EGFR-TKI新輔助的掙扎過往

EGFR-TKI用于新輔助治療的報(bào)道比我們想象的還要早。2008年報(bào)道了一例不抽煙的EGFR 19Del的女性III期NSCLC患者在接受厄洛替尼（即“特羅凱”）治療三周后做了手術(shù)，切除了左肺下葉的病灶并做了淋巴結(jié)清掃，術(shù)后顯示近乎達(dá)到病理完全緩解；2012年一項(xiàng)隨訪案例報(bào)道了類似結(jié)果，是一名EGFR L861Q突變的患者在使用了3個月厄洛替尼后接受了手術(shù)。

這樣的案例讓人們看到了EGFR-TKI作為新輔助治療的潛力，于是數(shù)個EGFR-TKI新輔助治療研究開啟了。CTONG1103被認(rèn)為是首個多中心的EGFR-TKI新輔助治療研究，它挑選納入72例EGFR突變的患者并隨機(jī)分為兩組，分別接受厄洛替尼（特羅凱）與吉西他濱+順鉑（后稱化療組）作為新輔助治療。

研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)特羅凱組的ORR為54.1% vs化療組的34.3%，特羅凱組的PFS為21.5個月 vs 化療組的11.4個月，特羅凱組的OS為42.2個月 vs 化療組的36.9個月。兩組術(shù)后病理分析均未發(fā)現(xiàn)pCR的案例；共54例樣本可供評估主要病理緩解率（MPR），靶向組MPR為9.3%（3/31），化療組MPR為0（0/23）[2]。吉非替尼（易瑞沙）與特羅凱同為一代EGFR-TKI藥物，它也有一項(xiàng)II期單臂的研究，該研究表明吉非替尼的ORR為54.5%，MPR為24.2%，中位DFS為36.4個月，中位OS為89.8個月[3]。

上述數(shù)據(jù)展現(xiàn)出了一代EGFR-TKI作為新輔助治療的潛力，但數(shù)據(jù)背后的真相似乎沒有那么令人信服，我們通過幾個焦點(diǎn)問題來將之層層解剖。

第一個問題當(dāng)然是討論新輔助靶向的效果是否真的優(yōu)于新輔助化療。以O(shè)RR、PFS這些指標(biāo)而言，一代EGFR-TKI藥物明顯優(yōu)于化療，然而綜合多項(xiàng)新輔助靶向研究的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)OS結(jié)果并未與新輔助化療有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[4]。

這種落差說明一代EGFR-TKI藥物用于新輔助治療的前期效果明顯，但并沒有將這種先期優(yōu)勢轉(zhuǎn)化成最終的生存期獲益，推測與不同的化療方案、分期以及其他風(fēng)險因素有關(guān)。

在手術(shù)改善方面，盡管一代EGFR-TKI藥物用于新輔助治療有不錯的ORR能讓病灶縮小，但并沒有給接下來的手術(shù)帶了更好的提升。以CTONG1103為例，靶向組達(dá)到病理降期與pCR的比例分別為10.8%與0%，化療組則為2.9%與0%；作為對比，一項(xiàng)新輔助放化療研究的病理降期與pCR的比例為53.0%與16%[5]，Checkmate-816研究中化療+免疫組的pCR率更是達(dá)到24%。

第二個問題是新輔助靶向的理想用藥時間。根據(jù)臨床研究，大部分靶向藥中位起效時間在30天左右，然而不同新輔助靶向研究的前期給藥時間卻從21-56天不等。

2011年報(bào)道吉非替尼的新輔助研究給藥時間為21天，ORR為81%[6]；CTONG1103選擇厄洛替尼給藥42天，ORR為54.1%；另一項(xiàng)厄洛替尼新輔助研究選擇給藥56天，ORR僅42%。有專家認(rèn)為42天是個較為合適的介導(dǎo)用藥時間，既能夠兼顧不錯的有效率，也不會讓手術(shù)計(jì)劃推遲太久，毒副作用基本也在可控范圍內(nèi)。

第三個問題自然就是藥物的毒副作用。新輔助靶向與一線使用靶向藥類似，其毒副作用基本在可耐受范圍內(nèi)。最為常見的3/4級不良反應(yīng)為肝功能損傷（5.4%），與皮膚毒性（14.7%），好在手術(shù)并未受到這些不良反應(yīng)的影響而推遲。新輔助靶向的手術(shù)率可達(dá)83.8%~94%，新輔助化療的手術(shù)率則在74.2%左右[3、7]。

約有8.8%的患者在新輔助治療期間出現(xiàn)病情進(jìn)展，這一數(shù)據(jù)在新輔助化療中為13.8%左右。新輔助靶向不僅不會推遲手術(shù)安排，也并未增加手術(shù)難度和術(shù)后副作用。

綜合而言，一代EGFR-TKI的新輔助之路不算平坦，部分?jǐn)?shù)據(jù)確實(shí)優(yōu)于新輔助化療，但核心指標(biāo)的表現(xiàn)不盡如人意，尤其是尷尬的pCR率。此階段的新輔助靶向有一種龜兔賽跑的既視感，明明局面占優(yōu)，卻終究難以轉(zhuǎn)化為真正的獲益，可當(dāng)做選項(xiàng)之一卻不像一線治療那樣毋庸置疑。

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三代EGFR-TKI引領(lǐng)新輔助治療新篇章？

三代EGFR-TKI奧希替尼上市以來給EGFR陽性NSCLC患者的治療帶來了極大的改變，在一線治療、術(shù)后輔助治療領(lǐng)域不斷傳來捷報(bào)，現(xiàn)在正積極探索它在新輔助治療方面的可能性。

北大腫瘤醫(yī)院做過一項(xiàng)II期單臂研究，38名接受完整6周奧希替尼新輔助治療，結(jié)果ORR為71.1%，3人達(dá)到MPR，1人達(dá)到pCR，研究未將生存期等數(shù)據(jù)作為研究終點(diǎn)[8]；美國Collin M. B等開展了另一項(xiàng)II期單臂的奧希替尼新輔助治療研究，納入27名符合條件的患者并接受56天的術(shù)前給藥，最終ORR為52%，MPR為14.8%，無人達(dá)到pCR，中位DFS為40.9個月[9]；韓國Jii Bum Lee等同樣做了類似研究，納入25名符合條件的患者并術(shù)前給藥56天，最終ORR為44%，MPR為24%，同樣無人達(dá)到pCR，中位DFS數(shù)據(jù)尚未成熟[10]。

這些研究的結(jié)果乍看之下不免讓人有些泄氣，奧希替尼沒有復(fù)制一線治療和輔助治療的高歌猛進(jìn)，展現(xiàn)出來的新輔助治療效果似乎只是在一代EGFR-TKI上小有提升，pCR的比例仍然尷尬，對患者總生存期的改善也尚未可知。

2025年ASCO大會上又有一項(xiàng)奧希替尼新輔助治療的NeoADAURA研究匯報(bào)了相關(guān)結(jié)果。

不同于前面幾項(xiàng)研究都是II期單臂研究，NeoADAURA研究是一項(xiàng)III期隨機(jī)對照研究，分為奧希替尼+化療、奧希替尼單藥以及安慰劑+化療三組。最終數(shù)據(jù)表明三組MPR依次為26%、25%以及2%，pCR依次為4%、9%以及0%，EFS（無事件生存期，包括復(fù)發(fā)、死亡等等）數(shù)據(jù)尚未成熟，但奧希替尼±化療均展現(xiàn)出獲益趨勢。另外值得一提的是，基線處于N2期的患者接受奧希替尼±化療均有53%的患者實(shí)現(xiàn)降期，而化療+安慰劑組僅有21%的患者實(shí)現(xiàn)降期[11]。

NeoADAURA研究無疑是給EGFR陽性人群的新輔助靶向治療來了一劑強(qiáng)心針。NeoADAURA研究相較于其他幾項(xiàng)II期研究，最大的區(qū)別在于給藥方式，即便聯(lián)藥組的給藥時間也長于其他（3次化療循環(huán)或≥9周vs 6周、56天），或許尋找合適且足夠的術(shù)前給藥時間更為重要。

延長的術(shù)前給藥時間并未讓患者失去更多手術(shù)的機(jī)會，聯(lián)藥組有92%的患者成功接受手術(shù)，奧希替尼單藥組為97%，化療組則為89%，其中化療組有6%的患者由于病情進(jìn)展而未能手術(shù)，另外兩組僅1%。遺憾的是三組均有1-2%的患者在手術(shù)開始后發(fā)現(xiàn)病情進(jìn)展而最終未能完成手術(shù)。

值得一提的是，除了Collin M. B的研究直到納入第14名患者后FDA才批準(zhǔn)奧希替尼用于術(shù)后輔助治療外，其他幾項(xiàng)研究的術(shù)后輔助方案均已含奧希替尼的方案為主。

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總結(jié)

EGFR突變占了NSCLC人群的40%-50%，是研究最深、藥物最多的驅(qū)動基因。EGFR-TKI們在一線治療的戰(zhàn)場可謂勢如破竹，已實(shí)現(xiàn)三代同堂，在術(shù)后輔助治療領(lǐng)域曾有過短暫撞墻，后來通過或調(diào)整目標(biāo)人群（ADJUVANT研究）或選擇合適藥物（ADAURA研究），最終還是取得了成功。

新輔助治療在圍術(shù)期治療有重要作用，可幫助腫瘤偏大或者分期靠后的患者爭取到手術(shù)機(jī)會。化療+免疫治療的組合幾乎已成為無突變的NSCLC患者的首選新輔助方案，而EGFR陽性NSCLC患者能否將EGFR-TKI藥物作為新輔助方案仍無定論，至少NeoADAURA研究讓我們看見了曙光。

參考文獻(xiàn)

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